La cause génétique de la SLA et de la démence éliminée par une stratégie ciblant l'ARN

Des scientifiques américains ont mis au point un médicament potentiel pour la cause génétique de la SLA et de la démence, qui élimine les segments mutés de l'ARN.

Des scientifiques de l'Université de Floride (UF) Scripps, US, Biomedical Research, ont mis au point un médicament potentiel pour une cause majeure de la SLA et de la démence, qui fonctionne en éliminant les segments d'ARN responsables de la maladie. Le composé a, en laboratoire, rétabli la santé des neurones et sauvé des souris atteintes de la maladie.

Les chercheurs ont décrit ce médicament potentiel dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences. Il est conçu pour être pris sous forme de pilule ou d'injection. Fait important, les expériences ont montré que le composé est suffisamment petit pour traverser la barrière hémato-encéphalique, un obstacle que d'autres approches n'ont pas réussi à franchir.

La SLA détruit progressivement les neurones qui contrôlent les muscles. La mutation à l'origine de la maladie est appelée C9 open reading frame 72 (C9orf72). Elle est également à l'origine d'une forme de démence fronto-temporale : une maladie cérébrale qui entraîne un rétrécissement des lobes frontaux et temporaux du cerveau, avec pour conséquence des changements de personnalité, de comportement et d'élocution.

La présence de cette partie mutée de l'ARN entraîne la production de protéines toxiques qui rendent malades et finissent par tuer les neurones affectés. Le composé mis au point par le laboratoire du Dr Matthew Disney cible les segments d’ARN porteurs de ces instructions génétiques, empêchant ainsi les protéines toxiques de s'assembler dans les cellules.

"Le composé agit en se liant aux processus cellulaires naturels et en les utilisant pour éliminer l'ARN pathogène en alertant la machinerie de dégradation de la cellule pour qu'elle s'en débarrasse comme d'un déchet", a déclaré le Dr Disney.

"Cette approche pourrait fonctionner pour d'autres maladies neurologiques non traitables dans lesquelles l'ARN toxique joue un rôle", a-t-il ajouté.

À partir de cette première sélection, ils ont identifié 69 composés qui inhibent la traduction de la mutation toxique C9. Ils ont ensuite affiné la sélection en éliminant ceux qui ne pouvaient pas traverser la barrière hémato-encéphalique. Ils ont ainsi obtenu 16 composés-candidats, dont l'un a été sélectionné sur base de sa puissance et de sa simplicité structurelle.

"Une batterie de tests sur des neurones de patients atteints de SLA et sur des modèles in vivo a montré que le composé 1 se liait sélectivement et avidement à l'ARN toxique, le forçant à être dégradé par les processus naturels de l'organisme", a ajouté Jessica Bush, doctorante de la Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences de l'UF Scripps.

Des patients traités pour la SLA au laboratoire de recherche neurodégénérative de l'école de médecine de l'université Johns Hopkins ont donné des échantillons de peau à des fins de recherche. Ces cellules cutanées ont été génétiquement transformées en cellules souches, après quoi l'équipe du Dr Disney les a traitées pendant plusieurs mois pour qu'elles se transforment en neurones.

"Des cellules de quatre patients différents ont été utilisées pour l'évaluation, et toutes ont montré une réduction dose-dépendante des marqueurs connus de la SLA, sans effets collatéraux", a déclaré Mme Bush.

Les chercheurs ont également testé le composé sur des souris avec la mutation C9orf72 et présentant des comportements et des marqueurs sanguins typiques de la SLA.  Les souris ont été traitées quotidiennement pendant deux semaines, après quoi elles ont présenté une réduction significative des marqueurs de la maladie et une amélioration de leur état de santé.

Les prochaines étapes consisteront à étudier plus en avant les effets du composé sur la santé cellulaire et sur les modèles de rongeurs de la SLA C9.

"Nous montrons pour la première fois qu'il est possible de fabriquer des molécules pénétrantes pour le cerveau qui éliminent les produits génétiques toxiques", conclut le Dr Disney.

"Le fait que nous ayons mis cela en évidence dans la SLA montre que cette approche peut être généralisée pour d'autres maladies neurologiques, y compris la maladie de Huntington et des formes de dystrophie musculaire. " 

Traduction: Fabien
Source : Drug Target Review