Résumé des recherches du mois février 2006

Gène pour DLFT et SLA

Des chercheurs font mention d'une nouvelle région sur le chromosome 9 qui pourrait être mise en relation avec SLA et DLFT, une forme de modification cognitive qui peut se manifester avec MND (Motor Neuron Disease). Une autre équipe de recherche a également décrit une région similaire sur le chromosome 9 chez une famille particulière, liée par SLA et DLFT. Modification cognitive et SLA Une équipe de recherche a publié la combinaison caractéristique entre la modification cognitive et SLA. Une étude avec des patients ALS, dont une partie avec DLFT et l’autre sans, démontre que ceux qui font preuve de modification cognitive suivent deux fois moins le conseil d’utiliser l'insufflation d’appui et de laisser placer une sonde d'alimentation. La survie des patients, touchés soit par DLFT, soit par SLA, est plus courte, en moyenne 2 ans comparé à 3 ans pour les autres, surtout en cas d’ origine bulbaire. L'équipe a obtenu ces résultats en observant 53 patients avec SLA et 23 patients qui souffraient aussi bien de SLA que de DLFT. Modification du gène Angiogenin dans certains cas de SLA La mutation de la protéine angiogenin joue un rôle dans certains cas de SLA. Angiogenin prend une part active dans la réaction des tissus du corps au manque d’oxygène. Des mutations dans le code génétique d’angiogenin se sont manifestées chez des personnes ayant SLA dans la famille, tout comme chez certaines personnes avec ALS sporadique, qui n'avaient pas de proches connus avec cette perturbation. Un pourcentage plus important qu’attendu du grand nombre de patients observés manifestait une origine bulbaire de la maladie. Angiogenin joue un rôle similaire que celui d’une autre protéine qui réagit au manque d’oxygène et qui est aussi reliée à SLA: le VEGF, qui est bien connu. Comme angiogenin, VGEF se trouve exprimé dans les neurones moteurs. Une thérapie génétique basée sur VEGF est développée pour les tests cliniques. Nouveau gène pour la neuropathie Des chercheurs ont découvert un nouveau gène qui a muté dans certaines familles présentant une forme héréditaire de neuropathie. Cette perturbation, la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT), est causée par une modification dans les gènes chez trois familles, qui présentent une forme rare de cette perturbation héréditaire. L'équipe internationale de chercheurs, dirigée par le professeur Vincent Timmerman de l'université d'Anvers, a identifié la modification génétique exacte qui est responsable de la maladie chez ces patients, comme une de trois erreurs dans l’encodage. Les mutations modifient une proteïne, appelée tyrosyl-tRNA synthetase, qui est présente dans les bouts des nerfs. La neuropathie résulte d'une perte d’isolation myélinique autour des nerfs qui courent de la moelle épinière jusqu'aux tissues. Mais on peut également l’imputer à la disparition des axons, les longues fibres nerveuses. SLA se caractérise également par des modifications dans les axons qui mènent aux muscles et qui meurent apparemment. Comme dans le cas de SLA, CMT est maintenant également lié aux différentes protéines mutées, et tout comme dans le cas de SLA, les modifications dans les différentes protéines causent un syndrome remarquablement similaire. Biomarkers prometteurs pour SLA Une équipe de chercheurs de la Mount Sinai School of Medicine à New York a présenté des biomarkers prometteurs pour SLA. Ils ont identifié trois protéines qui se présentaient dans le liquide cérébrospinal de 36 patients SLA, dans des concentrations nettement plus basses que chez 21 individus en bonne santé. Ces résultats ont été confirmés dans une étude complémentaire avec 13 patients SLA et 25 autres personnes contrôlées. Une des protéines, que l'équipe de chercheurs propose comme biomarker pour SLA est cystatin C, une protéine qui avait déjà été découverte par une équipe de recherche financée par ALSA, lors d’un projet, qui avait pour but de trouver des biomarkers pour SLA. Un autre biomarker potentiel identifié faisait partie de la protéine neurosecretory , abrégée en VGF. Le troisième biomarker était présent en quantité trop faible pour l’identifier. Modèle souris où SLA se développe en âge jeune Les souris, qui présentent des modifications dans les les deux copies du gène qui mute à l'âge jeune, font preuve de perte de cellules dans le cervelet, la partie du cerveau qui coordonne les mouvements. Les souris ont également subis des dommages à la moelle épinière, qui présente une réaction cellulaire des cellules de soutien, appelés glia. Apparemment, la modification influence le transport des paquets d’approvisionnement au sein des cellules, un processus qui est en cours d’examen dans d’autres systèmes –modèles qui concernent SLA. Nouveau médicament pour glutamate est testé dans des souris SLA Des souris affectées par la mutation SOD1 présentent des quantités diminuées d'une subdivision de récepteur de glutamate (subdivision GluR2 AMPA). Le récepteur AMPA garde les ions de calcium dans des proportions correctes au sein des neurones. Actuellement on teste un nouveau médicament de recherche, ZK 187638. Ce médicament bloque le récepteur AMPA et doit prolonger le temps de survie des souris mutants SOD1.

CNTF, dynamique Axon et SLA

Les chercheurs savent que les tissus nerveux, qui se fatiguent plus rapidement, sont plus vulnérables en cas de SLA. Une stratégie thérapeutique est développée sur base de cette caractéristique de la maladie. Le facteur trophique FNTC (facteur neurotrophique cilaire) peut aider à sauver les tissus nerveux rapidement fatigués. Ce genre de tissus nerveux ne réussit pas à aider le transport de son approvisionnement moléculaire d’une manière efficace. Ces découvertes ont été faites auprès de souris présentant deux mutations différentes de la protéine SOD1.

Meilleure molécule de livraison pour thérapie génétique

Des chercheurs ont inventé de meilleures versions de fournisseurs virales, qui doivent amener des gènes thérapeutiques dans les cellules. Ils ont développé une manière autour de l’éventuelle immobilisation des soi-disant vecteurs viraux en insérant des mutations arbitraires dans les vecteurs, de sorte que le système immunitaire du patient les reconnaisse et les immobilise probablement moins rapidement. Le vecteur adénoviral (AAV), qui est utilisé fréquemment en thérapie génétique pendant le travail préclinique, est un virus commun mais inoffensif, dont beaucoup de personnes sont affectées. Ainsi leurs systèmes immunitaires sont tout de suite prêts à repousser d’autres molécules AAV. Les vecteurs viraux améliorés pourraient s’avérer utiles lors de tentatives d’inventer de nouvelles thérapies pour SLA.

Technique pour contrôler l’expression génétique

Des chercheurs suisses ont inventé une manière de pouvoir activer et désactiver des gènes importés. Tous les composants qui servent à contrôler la lecture du gène, sont repris dans un vecteur viral unique. Dans la thérapie génétique ainsi que pour les stratégies thérapeutiques, cette approche pourrait s’avérer être d’une signification inestimable afin de réduire au silence un gène par répression RNA. Cela permettra également aux chercheurs d’activer un gène à un endroit bien défini du corps. Les chercheurs démontraient la technique en chargeant, sous contrôle sévère, un gène, importé dans des cellules de souris, de produire la protéine GDNF. Ce facteur nourissant des nerfs est examiné comme stratégie thérapeutique pour des maladies telles que Parkinson et SLA.

Cellules ramifiées et SLA

Des cellules ramifiées sont des cellules immunisées qui stimulent d’autres parties du système immunitaire. Des chercheurs de Houston ont démontré que ces cellules pourraient jouer un rôle en SLA, si leur nombre augmente dans le tissus de la moelle épinière du patient. Chez les souris SOD1, le nombre de cellules ramifiées augmentait dans la moelle épinière un peu avant que les symptômes ne se manifestent. La production d’un molécule immunisé recrutant - une protéine recrutante appelée MCP-1 – augmente également, même si les souris sont encore très jeunes, longtemps avant de pouvoir observer quelque signe d’activité microglia dans les souris. Les chercheurs disent que cela est une indication d’un processus de maladie très précoce.

Caractéristiques de la maladie chez les rats mutants SOD1

A Tokio, des chercheurs ont standardisé une série de mesures, qui sont caractéristiques pour un modèle rat de SLA, afin de pouvoir définir la progression de la maladie et de mesurer le succès du traitement. Le rat, affecté par la mutation SOD1, présente différents endroits de commencement de la maladie, similaire à la SLA humaine. Cette description minutieuse du trajet, suivi par la maladie dans le rat affecté par la mutation (une modification d’acide aminé en position 93 en SOD1, abrégé en G93A), nous fournit un moyen précieux pour des expériences futures servant à tester des thérapies SLA potentielles.

Une autre équipe japonaise a publié des détails sur les modifications dans le tissus auprès de rats présentant deux mutations en SOD1 différentes, G93A et H46R. Les signes de désintégration des neurones moteurs ressemblent fort à ceux de la SLA chez les hommes. Les neurones moteurs présentent des entassements anormaux qui ressemblent aux corps dits Lewy dans la maladie de Parkinson. Les astrocytes dans la moelle épinière des rats présentent des inclusions appelées hyaline, ou des entassements de protéine, qui sont identiques à ceux de la SLA humaine familiale.

Souris présentant des différentes mutations SOD1 : caractéristiques communes

Des chercheurs suédois démontrent que la caractéristique commune aux souris présentant des différentes mutations SOD1 se compose de SOD1 déformé, qui maintient généralement la molécule en forme stable. Des souris qui présentent des différentes versions mutées de SOD1 humain manifestent, au stade finale de la maladie, jusqu’ à 35 différences dans leurs cellules, dépendant de la quantité du mutant SOD1 présente. Malgré la différence dans la production de la protéine mutante, une quantité similaire d’entassement anormal de protéine se rassemble dans la moelle épinière des animaux. Des formations à l’intérieur des cellules ressemblant à des bulles, appelées vacuoles, apparaissent dans les souris présentant des valeurs élevées de production de SOD1, mais non dans les souris présentant des valeurs non élevées de la protéine mutante. Les chercheurs prétendent que les vacuoles sont simplement en relation avec les valeurs élevées de la protéine et ne jouent pas un rôle clé dans la toxicité en cas de SLA.

Globules blancs dans des souris SOD1

Le nombre de globules blancs diminue dans les souris mutants SOD1 à la fin de la maladie. Cela mène à supposer que le système immunitaire est peut-être lié à la maladie.

Bron: www.alsa.org