Résumé des recherches du mois Décembre 2006

La localisation du gène de la SLA, DLFT sur le Chromosome 9 affinée

La localisation sur le chromosome 9 d’un gène qui est modifié dans les familles avec des cas de SLA et de DLFT (dégénérescence lobaire fronto-temporale) s’est affinée. Ces données, qui doivent être publiées dans Archives of Neurology , vont aider à déterminer les changements exacts du gène, comme l’a rapporté Paul Valdmanis, BSc., avec une équipe menée par Guy Rouleau, M.D., Ph.D., à la CHUM Research Institute, Notre Dame Hospital, à Montréal. Les nouvelles familles avec une SLA et DLFT héréditaires s’ajoutent à l’information existante des autres familles pour aider les chercheurs à isoler le responsable des mutations. Veuillez svp consulter les rapports précédents parus dans le résumé des recherches du mois de février 2006.

 

Neurones uniques aux grands singes et aux humains liés à DLFT

De grands neurones, qui apparaissent uniquement dans des régions hautement évoluées du cerveau, liés à des capacités cognitives et sociales chez les humains et uniquement lorqu’ils sont matures, sont apparemment affectés par DLFT,le changement cognitif qui peut apparaître dans certains cas de SLA. La découverte faite dans du matériel cervical donné après décès par les chercheurs de l’University of California, San Francisco, fournit une cellule cible pour ces désordres et potentiellement une cible pour définir les thérapeutiques . Ces découvertes rapportées à une conférence sur DLFT à San Francisco sont tombées en même temps que la découverte d’une protéine commune à la SLA et DLFT. L’équipe menée par Bruce Miller, M.D., and William Seeley, M.D., à UCSF a publié ces découvertes dans la rubrique Economo neurons dans les Annals of Neurology online en décembre.

 

Proposition d’un test cognitif rapide pour les patients souffrant de SLA

Un panel raccourci de tests cognitifs est proposé par les chercheurs de Penn State à Hershey, menés par Zachary Simmons, M.D., pour montrer quels patients souffrant de SLA peuvent être à risque pour un changement cognitif.

 

Designs d’études discutés pour la SLA

Des stratégies pour maximiser les études cliniques sur la SLA, en trouvant les doses maximales qui peuvent être données avec un minimum d’effets secondaires pour un médicament candidat et en comparant deux candidats dans un design de sélection, ont été présentées en novembre dans Neurology. Cette approche est illustrée par une étude en cours créée par une initiative de la ALS Association’s TREAT ALS, comme discuté par Paul Gordon, M.D., et Bruce Levin, Ph.D., à la Columbia University à New York.

L’utilisation d’une banque de données d’informations pour aider soit des études pilotes, soit des études d’intérêt dans la SLA, est discutée dans la même cession par l’équipe menée par Stanley Appel, M.D., au Methodist Neurological Institute à Houston, Texas. Cette approche peut permettre d’éviter la nécessité d’un placebo dans des études de phase II de plus petites tailles, mais un contrôle placebo reste nécessaire dans des études pivots de phase III testant des traitements candidats pour montrer définitivement que ce traitement fonctionne.

 

Taux d’angiogenine augmenté chez certains patients souffrant de la SLA

Des taux sériques d’angiogenine mais pas de VEGF apparaissent plus élevés dans un échantillon de patients SLA lors du diagnostic comparés au groupe contrôle, comme rapporté par des chercheurs irlandais dans Neurology en novembre. L’augmentation a été statistiquement significative . Des recherches complémentaires seront nécessaires pour voir si cette différence apparaît dans un plus large échantillon de patients et est cliniquement significatif.

 

Eliminateur de radicaux libres dans une petite étude sur la SLA

Des chercheurs japonais ont publié des découvertes chez 20 personnes souffrant de SLA qui ont toléré le traitement avec un produit appelé edaravone, qui nettoie les radicaux libres . Un traitement de deux semaines de goutte à goutte intraveineux, suivi de deux semaines d’arrêt de traitement, a été répété six fois . La ALS Functional Rating Scale indique que les patients pourraient avoir progressé plus lentement que prévu compte tenu de leurs vitesses de progression antérieures . Une étude de plus grande ampleur pourrait être à même de montrer si le traitement est efficace.

 

Le gène Senataxin dans la levure altère les messages propres de ce gène s’il est muté.

La version en levure d’un gène muté d’une rare forme héréditaire de SLA altère la traduction de la DNA lorsqu’il est muté, d’après une étude des chercheurs de l’ University of Wisconsin menés par David Brow,publiée en décembre dans Molecular Cell. Sen1 muté n’arrêtera pas proprement à la fin d’une séquence de codage dans la DNA, stoppant la production de la protéine. Des mutations dans la version humaine de senataxin peut produire de l’ataxie ainsi que des rares formes de SLA.

 

Découvertes publiées suggérant que le muscle n’initie pas la maladie de la SLA

Brian Kaspar, Ph.D., du Columbus Children’s Research Institute et ses collègues ont publié en décembre dans Proceedings of the National Academy of Sciences des données présentées à la réunion de la Society for Neuroscience à Atlanta. Booster la masse musculaire et la force chez la souris mutante SOD1, modèle de la maladie, en utilisant un accélérateur de la croissance musculaire, appelé follistatine, n’ a altéré ni l’apparition ni la progression de la maladie, ont rapporté les scientifiques.

 

Un booster sanguin sauve les neurones moteurs, les cellules de Schwann une raison?

Des chercheurs italiens ont publié que des molécules basées sur la molécule boostant le sang, l’érythropoietine (EPO), peuvent réduire la perte de neurones moteurs chez une souris avec la mutation nommée wobbler, un modèle utilisé dans la recherche sur la SLA avant l’arrivée de la souris mutante transgénique SOD1 . Un rapport préliminaire sur un petit nombre de patients en Corée a été montré à la réunion de Yokohama de MND/ALS, avec l’érythropoietine montrant la sécurité et une suggestion d’efficacité. Un test en aveugle, placebo-contrôlé devra le confirmer . EPO semble se lier à un récepteur sur les cellules de Schwann qui isolent les fibres nerveuses, agissant là pour diminuer le médiateur inflammatoire TNF alpha.

 

La souris mutante transgénique SOD1

Comme discuté ce mois dans une cession à la réunion de la Motor Neurone Disease Association à Yokohama , la souris mutante SOD1, qui exprime le gène humain muté dans certaines SLA héréditaires est peut-être limitée comme modèle à cause d’une variabilité dans son acquis génétique et peut-être de manière plus importante par le fait qu’un test sur animal devrait être aussi rigoureux que des études cliniques chez l’homme. Mettre les animaux sous traitement actif en aveugle est nécessaire pour éviter les biais. Ci- après quelques études significatives, récemment publiées sur la souris.

 

Description détaillée des changements moléculaires chez la souris mutante SOD1

Les changements moléculaires évidents dans le modèle de la souris sont décrits minutieusement dans un rapport des chercheurs de Johns Hopkins , incluant Lee Martin, Ph.D., dans le Journal of Comparative Neurology. Le processus semble ne pas comprendre la mort cellulaire mais des dégâts aux mitochondries sont évidents ainsi que des changements inflammatoires et une perte d’interneurones spinaux.

 

La souris SOD1 montre des changements respiratoires

L’équipe de Jeff Rothstein’s au Johns Hopkins à Baltimore a montré que la souris a des changements respiratoires fort similaires à la progression de la maladie de la SLA .

 

La souris à qui manque SOD1 n’est pas entièrement normale.

La mutation SOD1 dans la SLA est considérée comme étant due à un gain d’une propriété toxique par la protéine mutante, en particulier depuis que la souris à qui manque la protéine normale semble vivre normalement. Cependant ceci a été mis en question par un rapport de John Faulkner, Ph.D., et collègues à l’ University of Michigan, Ann Arbor. Ainsi qu’il a été rapporté en novembre dans Cell and Tissue Research, la souris à qui manque la protéine SOD1 normale est en bonne santé mais légèrement plus petite, avec une plus petite masse musculaire et cardiaque et montre de subtils changements dans le muscle et la distribution des nerfs dans ce muscle.

 

Les récepteurs au Glutamate diffèrent dans les neurones épargnés dans la SLA

Des chercheurs de Nouvelle Zélande ont rapporté dans Neuroscience que les neurones les plus vulnérables à la SLA dans le cerveau humain —ceux de la face, de la langue et du palais —ont des niveaux plus élevés d’un type de récepteur au glutamate , les récepteurs metabotrophiques 1 et 5, que les neurones moteurs qui sont affectés en dernier dans la maladie —ceux qui contrôlent les mouvements oculaires. L’étude a été menée par Louise Nicholson, Ph.D., de l’ University of Auckland.

 

La mutation de la Spastine altère la dynamique des Microtubules

Dans un rapport en décembre dans Human Molecular Genetics, des chercheurs menés par Judith Melki, M.D., Ph.D., à l’ INSERM et à l’ Université d’Evry, France, ont montré qu’une mutation dans la protéine spastine produit des dommages aux neurones moteurs à proximité des terminaisons nerveuses du cerveau sur les nerfs cibles de la corde spinale. Ce processus pourrait être similaire à celui observé dans la SLA .La paraplégie spastique est la destruction du tractus nerveux du cerveau à la corde spinale, ceci se produit avec la mort des neurones moteurs de la corde au muscle tout comme c’est le cas dans la SLA . Apparemment, l’interruption du transport axonal se produit près du cône de croissance dans l’axone avec une mutation de la spastine. Un dommage distal près des terminaisons de l’axone peut également se produire avec une mutation de la SOD1 dans certaines SLA non héréditaires. Les mutations de la spastine sont juste une cause de paraplégie héréditaire spastique , identiques à la situation dans la SLA où de nombreuses protéines peuvent muter dans différentes formes de SLA. Des études sur les deux pathologies et sur toutes les mutations qui en sont responsables pourraient fournir la clef commune de comment meurent les neurones moteurs et comment aider à arrêter le processus.

 

Des neurofilaments et trop de glutamate peuvent s’additioner dans la SLA

Des chercheurs collaborant avec Michael Strong, M.D., au Robarts Research Institute à London, Ontario, Canada, ont rapporté des données qui suggèrent que l’agrégation du neurofilament peut influencer la réponse toxique à un excès de messages du glutamate, les deux étant impliqués dans la SLA. Ayant publié en janvier dans Free Radical Biology & Medicine, les chercheurs ont utilisé une souris avec une mutation qui fait que la structure de support dans les nerfs, appelée neurofilament, s’entrelace anormalement. Des neurones prélevés sur cette souris montrent une sensibilité accrue à l’agent excitotoxique abrévié NMDA et que le médiateur inflammatoire, l’oxyde nitrique, peut inverser ceci. Le modèle supporte l’idée qu’un processus complexe comprenant une dégradation protéinique, une excitation, une inflammation prend place dans le processus de la SLA.

 

Facteurs environnementaux dans la SLA : mise à jour

Des études sur l’exposition durant la vie d’une personne à des facteurs pouvant être à risque de SLA, comme dans toute recherche épidémiologique, sont incapables de déterminer causes et effets . Seule l’association peut être documentée au mieux. Le design et les analyses statistiques sont cruciaux. Ci- après se trouvent des additions à la littérature de ce mois sur quels facteurs de risque dans l’environnement peuvent favoriser la SLA. Ceci est actuellement en discussion à Yokohama, incluant quelles différences génétiques dans les populations indigènes de la bordure Pacifique peuvent expliquer les désordres de type SLA à Guam et dans la péninsule de Kii au Japon, liés par certains au régime alimentaire.

 

Les Glucosides stéaryliques dans les Cycades et les bactéries sont toxiques

Christopher A. Shaw, Ph.D., àl’ University of British Columbia, et collègues ont publié des preuves que des composés dans les cycades et aussi dans les bactéries sont toxiques dans les cellules nerveuses croissant en laboratoire et chez la souris. Le rapport a été publié online en décembre dans le Journal of Neuroscience Research.

 

Des études ont échoué à montrer un risque de SLA dans l’utilisation du tabac

Des investigateurs suédois ont rapporté online dans Neuroepidemiology que l’utilisation du tabac en prise ou fumé n’est pas associée avec un risque accru de SLA chez l’homme. L’étude à l’Institut Karolinska à Stockholm a été menée par W. Ye.

 

Les dommages à l’électricité ne sont pas associés avec la SLA

Des investigateurs travaillant avec P. Nigel Leigh, M.D., n’ont pu confirmer l’association rapportée précédemment de dommage dû à un choc électrique avec la SLA.

 

Une mauvaise utilisation de la Pyrethrine produit une SLA réversible

Des cliniciens japonais ont rapporté qu’une femme, qui avait utilisé le pesticide pyrethrine dans une aire non ventilée durant de nombreuses années, a développé un désordre très similaire à la SLA, qui s’est partiellement résolu lorsqu’elle a arrêté le contact avec le produit. Ainsi qu’il est rapporté en novembre dans Neurology, la possibilité existe que certaines personnes métabolisent lentement ce pesticide et peuvent être sensible à celui-ci.

 

La détoxification des métaux n’est pas altérée dans la SLA

Roger Pamphlett àl’ University de Sydney, Australia, et collègues ont montré que le traitement des métaux lourds est inchangé dans la SLA. Une famille d’enzymes de détoxification ne montre aucune différence dans la manière dont leurs gènes peuvent être activés ou non transcrits dans des échantillons de cerveaux de patients décédés de la SLA.

Source: www.alsa.org

Traduction: Hubert Odeur