Résumé des recherches du mois Février 2007

01-03-2007

Changements génétiques SOD1 et SLA

Des chercheurs français ont démontré un changement précoce dans les réponses électriques des neurones moteurs dans des tissus de souris avec la mutation SOD1 (cuivre-zinc super oxyde dismutase), le gène de la protéine modifiée dans certaines formes héréditaires de la SLA. Jacques Durand et ses collègues à l’université d’Aix-Marseille ont publié dans le European Journal of Neuroscience que les neurones moteurs dans des préparations de tissu de la moelle épinière des animaux transgéniques avaient déjà des différences dans la deuxième semaine après la naissance, quand les jeunes souris commencent à prendre du poids et à marcher au lieu de ramper. Les changements électriques suggèrent que certains changements dans le circuit des neurones moteurs sont en train d’avoir lieu, pendant que le système nerveux est en train de finaliser son organisation, longtemps avant que les vrais symptômes n’apparaissent, écrivirent les scientifiques.

 

Cocktail corrige toxicité de tissu mutant dans des coupes de laboratoire

Douglas Kerr, M.D., Ph.D., et ses collègues à Johns Hopkins ont publié dans les Annals of Neurology que l’inversement de l’action toxique de tissu de la moelle épinière de souris avec la mutation SOD1, demande une combinaison de molécules, et que cela vaudrait la peine de tester une telle combinaison en clinique. La combinaison consistait d’un ‘charognard’ d’oxygène réactifs,du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF-vascular endothial growth factor) et des médiateurs inflammatoires neutralisants, appelés interleukines. Ce traitement permettait aux neurones moteurs co-cultivés de survivre et de grandir. L’approche du traitement de la SLA par ces combinaisons font le sujet de tests existants et futurs au moyen de l’initiative TREAT ALS, financé par l’ALSA.

 

Vitamines Antioxydantes n’aident pas la SLA

Le Cochrane Reviews a fait le compte rendu de la thérapie antioxydante dans la SLA, où l’on discute le manque de preuve convaincante que la stratégie du traitement est effective. Jusqu’à présent des études sur des antioxydants, qui incluent les vitamines C et E, n’ont pas encore été bien définis pour en déterminer l’efficacité. Mais les coûts modiques et la sécurité élevée vont probablement permettre aux docteurs de continuer à utiliser ces traitements chez des patients SLA.

 

Candidats SLA les plus prometteurs par analyse méta de la souris

Michael Benatar, D.Phil., MBChB, à l’Université Emory, a publié dans Neurobiology of Disease une analyse méta de tests de traitement dans la souris SOD1, qui montre que des anti-inflammatoires et des antioxydants pourraient être les plus prometteurs à essayer dans des tests cliniques. Ceux-ci incluent des inhibiteurs Cox-2, la minocycline et la créatine, aussi bien que l’antioxydant AEOL-10150. Un test de combinaison financé par l’initiative TREAT ALS de l’ALSA, est en train d’examiner trois des quatre en combinaisons. Benatar et ses collègues travaillent à un test préventif chez des gens avec la mutation SOD1, qui cause certaines formes héréditaires de la SLA, et son analyse est un pas en avant vers la sélection d’une thérapie d’étude adéquate. Il remarque que les scientifiques n’ont pas encore rapporté des résultats négatifs, ce qui tempère les conclusions sur quel médicament à prendre en considération pour des tests cliniques. Il accentue aussi que des tests animaux requièrent la procédure ‘aveugle’ et une assignation arbitraire entre traitement et placebo, et que la signification statistique est seulement sensée dans le cadre de la signification clinique. Benatar présentera les conclusions à la réunion de l’American Academy de Neurology à Boston, en mai.

 

Molécule toxique trouvé dans patients SLA et souris SOD1

Des scientifiques japonais ont trouvé une molécule toxique dans la moelle épinière des patients SLA et des souris avec la mutation liée à certaines formes héréditaires de la maladie. Crotonaldéhyde est un produit du métabolisme de lipides oxydatif et semble lié à la protéine dans les souris et dans les gens qui sont morts de la SLA et avaient la mutation SOD1, comme rapporté par les scientifiques, conduits par Makio Kobayashi, M.D., au Tokyo Women’s Medical University et publié dans Neuropathology. Le produit toxique est trouvé dans des neurones moteurs et dans leurs cellules gliales avoisinantes.

 

Protéine dans agrégats SLA apparaît aussi dans souris modèle

Des chercheurs à l’Université de Kentucky, Lexington, parlaient de la même protéine chez la souris modèle SOD1 que celle trouvée dans des agrégats découverts chez des patients SLA et dont des chercheurs japonais avaient déjà fait un compte rendu l’année passée. La protéine, appelée p62, semble refléter l’étiquetage ubiquitin de protéines qui se grumèlent anormalement à l’intérieur des cellules nerveuses dans la maladie. Ubiquitin est la façon dont les cellules destinent des déchets qui doivent être éloignés. Les chercheurs américains conduits par Haining Zhu, Ph.D., ont montré dans le Journal of Biological Chemistry que, quand la p62 est co-exprimée avec la SOD1 mutante dans des cellules élevées en laboratoire, cela augmente les dépôts anormaux, mais cela ne tuait pas les cellules. Voyez le résumé des recherches de septembre 2006 pour l’étude précédente.

 

Précurseur au facteur trophique permet astrocytes à tuer neurones moteurs

Astrocytes, les cellules nerveuses qui entourent les cellules gliales, produisent et délivrent un précurseur à la molécule d’appui, le facteur de croissance de nerfs (NGF – nerve growth factor), et apparemment cette forme de NGF peut détruire des neurones moteurs. Comme publié par des scientifiques à l’Université de New York, le pro-NGF inclue une section qui peut être neutralisée par un anticorps approprié afin de combattre l’effet toxique. Conduits par Moses Chao, Ph.D., les chercheurs suggèrent dans leur rapport dans Molecular and Cellular Neurosciences que le pro-NGF pourrait servir comme objectif thérapeutique dans des maladies de neurones moteurs.

 

SOD1 humaine normale en excès fait du tort à la souris

Le scientifique suédois P. Andreas Jonsson M.D., Ph.D., qui travaille avec Stefan Marklund, M.D., et ses collègues à l’hôpital de l’Université Umeå, a rapporté dans le Journal of Neuropathology and Experimental Neurology que des souris transgéniques qui produisent la protéine humaine SOD1 en excès, montrent des similarités avec des souris qui expriment la mutante D90A de la protéine SOD1, la mutation SOD1 la plus courante liée à la SLA héréditaire. Les deux souris produisaient plus que la quantité habituelle de SOD1et montrent la perte cellulaire neuronale dans les moelles épinières, bien que la souris, qui exprime la protéine SOD1 humaine normale à niveau élevé, montrait moins de perte de neurones, plus tard dans la vie, que des souris qui produisent la protéine mutante. Des souris avec seulement un codage génétique pour la SOD1 mutante D90A, montraient même des altérations plus faibles. Les chercheurs suggèrent que la SOD1 humaine normale pourrait être à même de causer la maladie si produit en excès dans des souris, puisque cela produit des agrégats. Ils se demandent si chez les gens, la protéine SOD1 normale et abondante participeraient toutes les deux dans l’engendrement de la SLA, particulièrement quand d’autres facteurs existent qui augmentent le risque de la maladie.

 

Mutations empêchent l’enroulement correct de la molécule SOD1

Ron Kopito, Ph.D., et ses collègues à l’Université de Stanford ont publié dans The EMBO Journal que plusieurs mutations à la molécule SOD1, qui cause certaines formes héréditaires de la SLA, empêchent l’enroulement correct de cette protéine. L’enroulement correct se passe apparemment sans avoir besoin des molécules dirigeantes, appelées chaperonnes, et exigent la combinaison solide du zinc, mais pas de la molécule de cuivre, que contient la protéine. Leur modèle de la façon dont la protéine s’enroule après sa création, généré par l’étude de onze différents mutations liées a la SLA, prédit une quantité augmentée d’intermédiaires, qui pourraient produire une forme toxique enclin à s’accumuler anormalement à l’intérieur des cellules.

 

Nouvelle mutation SOD1 trouvée

Hiroshi Mitsumoto, M.D., et ses collègues à l’Université de Columbia, ont rapporté une nouvelle mutation dans la SOD1, qui n’ altère pas l’activité enzyme. La mutation a été trouvée dans une patiente SLA sans aucune histoire familiale de la maladie, d’après une publication dans le Journal of Neurological Sciences.

 

ALS et sclérose latérale primaire

Michael Strong, M.D., et ses collègues au London Health Sciences Centre à Ontario, au Canada, ont publié des critères pour distinguer la SLA et la sclérose latérale primaire, dans les Archives of Neurology. Les deux conditions peuvent être confus si les symptômes des neurones moteurs supérieurs apparaissent d’abord, mais pronostic est meilleur pour la sclérose latérale primaire. Ils concluent qu’un patient, qui présente de la spasticité et qui ne développe pas de dépérissement endéans les 3 ans, n’a probablement pas la SLA.

 

Biopsie des muscles proposée pour aider le diagnostic de la SLA

Des chercheurs à l’Université de Washington à St. Louis, conduits par Alan Pestronk, M.D., ont rapporté dans Muscle & Nerve que des fibres musculaires atrophiques de différents types de fibres, sont évidentes dans une biopsie de gens avec la SLA, mais pas d’autres causes de dépérissement nerveux. Cette différence a été confirmé pour 11 patients, de qui 10 avaient la SLA comme diagnostic final.

 

Cellules souches neuraux humains font des connections dans le cerveau du rat

Vassilis Koliatsos, M.D., et ses collaborateurs à l’Université Johns Hopkins à Baltimore, Md., ont rapporté dans Public Library of Science, Medicine que des cellules souches neuraux de la moelle épinière fœtale humaine, peuvent se transformer en neurones et former des connections extensives quand placées dans des rats adultes. Ces rats manquent des composantes du système immun qui rejetteraient le tissu étranger. Mais la greffe fonctionnait de façon similaire dans des rats normaux adultes, à qui on avait administré un médicament pour supprimer le système immun. L’emplacement des cellules souches semblait déterminer s’ils adoptaient le dépérissement des neurones ou des cellules glia. La guérison fonctionnelle n’a pas été examinée.

 

Vieillissement, neurodégénération affecte les protéines qui protègent les cellules

Les protéines dites de choc thermique (Hsp), qui protègent des cellules, semblent réagir à plusieurs maladies neurodégénératives, comme modelé dans des souris et se modifient également quand des souris normales vieillissent, rapportent les chercheurs à l’Université Johns Hopkins, conduits par Michael K. Lee, Ph.D. La Hsp25 et l’alpha B-crystalline ont augmenté toutes les deux dans les cellules gliales protecteurs, appelées astrocytes, des tissus de nerfs affectés, chez des souris qui modèlent la SLA par la mutation en SOD1, et chez des souris avec des mutations liées à la maladie de Parkinson, qui forment également des dépôts de protéines anormales. Le niveau de l’alphaB-crystalline avait augmenté dans la moelle épinière quand des souris normales vieillissaient. Les constatations rapportées dans Neurobiology of Aging suggèrent un rôle pour les protéines de choc thermique comme protecteurs des astrocytes dans la SLA.

Source: www.alsa.org

Traduction: Joke Mulleners

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