Résumé des recherches du mois de Mai 2007

Nouvel anticorps pour la SLA

Dans Nature Medicine , Janice Robertson, Ph.D. del’Université de Toronto, et ses collègues décrivent un anticorps qui reconnaît de manière précise une molécule improprement pliée, liée à la SLA. L’anticorps reconnaît une forme de l’enzyme liée à la maladie, la cuivre zinc superoxyde dismutase (SOD1). Appelé anticorps SEDI (SOD1-exposed-dimer-interface antibody), l’anticorps peut servir de signal pour détecter quand la protéine SOD1 ne se trouve pas dans sa configuration normale. Il a agi ainsi dans trois différentes sortes de souris mutantes et dans un patient SLA avec la mutation SOD1. L’anticorps a aussi du potentiel comme immunisation pour la SLA, causée par des mutations en SOD1. Il pouvait vérifier si l’enzyme n’était pas proprement pliée dans des cas sporadiques de la SLA. L’anticorps SEDI pourrait aussi s’avérer utile pour la découverte de médicaments pour la SLA. Des chercheurs peuvent contacter Avi Chakrabartty ou Robertson pour l’anticorps.

 

TDP-43: certaines études montrent sa présence en mutants SOD1

Robertson et ses collègues ont rapporté dans Neuroscience Letters (Volume 420, émission 2 du 13 juin, pp 128-132) que des souris mutantes SOD1 manquent des anormalités en TDP-43. Le TDP-43 est un lien récemment découvert entre la SLA et une démence qui peut se présenter avec la maladie des neurones moteurs. C’est une protéine d’une fonction pas encore connue, qui est trouvée dans des grumeaux anormaux de protéines dans des cellules nerveuses mourantes dans les deux maladies, mais peut-être pas dans le cas de la SLA, causée par la mutation SOD1. L’équipe de Robertson a trouvé quelques traces de TDP-43 dans deux patients avec la mutation SOD1, qu’ils ont examiné, contrairement à la souris mutante. Une équipe, qui travaille avec Virginia Lee, Ph.D., Manuela Neumann, M.D., et ses collègues à l’Université de Pennsylvania en Philadelphie, et l’ Université de Ludwig-Maximilians à Munich, a trouvé que des patients SLA avec la mutation SOD1 n’ont pas de TDP-43 dans les cellules de leur système nerveux, comme rapporté dans Annals of Neurology.

Une équipe japonaise, qui a rapporté des résultats le mois dernier, n’a pas trouvé de TDP-43 dans des cas de la SLA avec une mutation SOD1, mais il est présent dans des dépôts dans des neurones moteurs et dans les glia de cas de la SLA sporadique et de la SLA héréditaire, non due à la mutation SOD1 (repris dans le April’s Journal News : notez que nous sommes en train de préparer une correction à notre rapport original).

Un autre rapport dans Neuroscience Letters par des chercheurs japonais, qui travaillent avec Hajime Arai M.D., Ph.D., à l’Université Juntendo à Tokyo, a comparé la distribution de TDP-43 à l’ubiquitin, un autre marqueur de dépôts anormaux de protéines, dans le cerveau de sept patients avec plusieurs types de DLFT, y compris deux avec aussi bien la démence que la maladie des neurones moteurs. Le TDP-43 apparut en général en même temps que l’ubiquitin, mais chaque protéine apparut également seule. Dans deux cas de maladie des neurones moteurs examinés, les protéines apparurent en général ensemble, bien que la plupart des glias examinés dans un de ces cas contenait seulement du TDP-43. Le schéma de TDP-43 et ubiquitin comme marqueurs de dépôts anormaux de protéines à l’intérieur de cellules était, par conséquent, était différent parmi les types de DLFT, une différence qui peut signaler que différentes types de la maladie existent.

Ian Mackenzie, M.D., à l’Hopital Vancouver de British Columbia, qui travaille avec Lee et d’autres collaborateurs, a publié dans The American Journal of Pathology que le TDP-43 est trouvé dans des familles avec DLFT, lié au chromosome 9, mais non dans ceux avec DLFT, lié à la mutation dans la protéine appelée ‘charged multivesicular body protein 2B‘ .

Dans Acta Neuropathologica, Lee et ses collègues ont rapporté aucun changement visible en DLFT dans les protéines liées à la fonction du TDP-43 dans du tissu du cerveau humain. Ce sont des protéines qui règlent comment les gènes sont lues. Quelques autres aspects du TDP-43 doivent être responsables pour sa présence anormale dans la maladie, conclurent les scientifiques.

 

Rôle pour interactions de cuivre dans la SOD1 mutante.

Ashley Bush, M.D., Ph.D., à Harvard et ses collègues ont publié dans Free Radical Biology & Medicine que plusieurs versions mutantes de SOD1, produites dans plusieurs différents types de cellules ont augmenté leur capacité de fixer le cuivre. D’autres scientifiques avaient rapporté dans Proceedings of the National Academy of Sciences (publiés dans April’s Journal News) qu’une souris avec aussi bien la protéine mutante SOD1 qu’un excès de son aide normale, le chaperon de cuivre pour SOD1, accélérèrent les symptômes de la SLA. Le rôle du cuivre dans la maladie a été affirmé. Ces résultats remettent le sujet de nouveau en pleine actualité.

 

SOD1 mutante donne des preuves d’addition aux dommages de neurones

Rapportant dans Neuroscience Letters, des scientifiques à l’Université de Boston, qui travaillent avec Robert J. Ferrante, Ph.D., et Jiang-Fan Chen, M.D., Ph.D., ont montré qu’en fournissant la protéine mutante SOD1 augmente les dommages dans le cerveau, quand la protéine mutante est donnée dans des cellules introduites dans le corps. L’agent, qui cause les dommages, est capable de causer un type de destruction du cerveau, pareil à celle de la maladie de Huntington. Il n’y avait aucun effet d’addition si la SOD1 mutante était introduite dans des cellules données directement dans le cerveau. Ces résultats peuvent étendre le concept du ”mauvais” milieu afin d’inclure le corps entier aussi bien que le cerveau.

 

Trophos, Candidat Thérapeutique de la SLA, décrit

Des s cientifiques de la firme biotechnique française Trophos ont publié des détails de leur combinaison, qui se trouve dans des testes cliniques précoces de la SLA. Rapportant dans le Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Christopher Henderson, Ph.D.,qui vient de recevoir le prix Essey pour recherche sur la SLA, avec Rebecca Pruss, Ph.D., et leurs collègues ont montré que la combinaison cholest-4-en-3-one, oxime (TRO19622) agit aux mitochondries, les approvisionnements énergétiques cellulaires, et prolonge la survie dans le modèle souris SOD1 mutante de la SLA.

 

Des cellules souches font des connections comme neurones moteurs

Lorenz Studer, M.D., Viviane Taber, M.D., et leurs collègues à lInstitut Sloan Kettering à New York City, font état d’un nouveau protocole pour générer des neurones moteurs de cellules souches humaines. Rapportant dans Stem Cells, les chercheurs ont trouvé que des fibres nerveuses longues des neurones moteurs générés, s’étirèrent sur de longues distances quand elles furent implantées dans des embryons de poussins. Ils ont également réussi, avec succès, d’implanter ces cellules dans des moelles épinières de rat : les bouts des nerfs montraient la présence de molécules messagères attendues.

 

Moins de succès avec cellules dérivées de moelle ombilicale

Le s uccès limité avec des cellules souches fut rapporté par Albert Ludolph, M.D.,à l’Université de Ulm en Allemagne, et ses collègues, qui ont publié dans le Journal of Neural Transmission que des cellules dérivées de moelle osseuse humaine, appelée cellules ‘mesodermal stromal’, aussi bien que des cellules sanguines de moelle épinière ombilicale, avaient peu de capacité à aider dans le modèle souris de la SLA. Ils ont injecté les cellules directement dans le fluide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière. Dix jours après la transplantation, seulement quelques cellules pouvaient être vues autour de la moelle épinière. Les temps de survie des souris ne changeait pas avec le traitement. Des stratégies devront être explorées pour améliorer la livraison de cellules transplantées dans des régions d’intérêt pour le traitement de la SLA, conclurent les chercheurs.

 

Souris Wlds publit réponse de protection de nerfs

Des chercheurs à l’Université d’Edinbourg, qui travaillent avec Thomas Gillingwater, Ph.D., ont rapporté dans Molecular & Cellular Proteomics sur des changements dans des protéines chez des souris avec une mutation qui prolonge la vie des fibres nerveuses après qu’ils ont été détachées de leurs corps cellulaires. Les souris avec la mutation dite Wlds, avaient des changements dans 16 protéines, dont 8 sont connues pour réguler les mitochondries. D’autres protéines dirigeant ces fournisseurs d’énergie cellulaire, sont aussi modifiées par la mutation au synapses, et plusieurs d’entre eux sont impliquées dans la dégénération de neurones.

 

MUNE un biomarqueur de progression utile pour la SLA

Une équipe qui travaille avec Hiroshi Mitsumoto, M.D., de l’Université de Columbia, a publié dans Neurology une comparaison de plusieurs manières possibles de suivre la progression de la SLA, y compris la représentation du cerveau et la conduite de signaux le long des nerfs, aussi bien que l’estimation du nombre d‘unités motrices (motor unit number estimation - MUNE), une mesure électrique de l’intégrité du nerf au raccordement au muscle. Aucune de ces mesures autre que MUNE pouvait distinguer des patients SLA de gens normaux pour le diagnostic. MUNE était aussi le marqueur de progression le plus fiable, bien que les autres méthodes sont prometteurs pour comprendre la biologie de la maladie et pourraient devenir plus utiles dans le futur, conclurent les scientifiques.

 

Nogo A pourrait indiquer la SLA

Vincent Meininger, M.D., Ph.D., à l’Hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris, et ses collaborateurs ont publié des résultats, présentés à la réunion de l’ American Academy of Neurology à Boston, que le contenu en Nogo A des muscles pourrait être capable de servir comme marqueur de diagnostic de la SLA. Trente-trois patients avec seulement la ‘forme spinale’ de la maladie des neurones moteurs, qui subirent une biopsie musculaire pendant le développement du diagnostic, étaient observés pendant un an. Le Nogo A identifiait correctement des patients, qui progressaient ensuite vers la SLA avec une exactitude de 91%, une sensibilité de 94% en une spécificité de 88%. Le Nogo-A était détecté dans 17 patients, mais absent dans 16 patients. Les résultats suggèrent que le Nogo-A peut être détecté aussi tôt que 3 mois après le commencement des symptômes de la maladie qui s’avère être la SLA.

 

Comment la SLA progresse

John Ravits, M.D., et ses collègues au Centre Médical Virginia Mason à Seattle, dans l’état de Washington, ont publié deux documents dans Neurology, qui fournissent une analyse détaillée de la perte de neurones moteurs au cerveau et dans la moelle épinière. Les chercheurs conclurent que des neurones dans le cerveau et la moelle épinière meurent indépendamment. Le dépérissement de neurones commence à un endroit bien défini et se répand dans la moelle épinière à partir de là. Ceci est plus facilement détecté dans la moelle épinière que dans le cerveau, ce qui est dû à la manière dont les neurones sont organisés dans la moelle épinière. Pour la plupart des patients, la perte des neurones moteurs était la plus importante dans la région qui contrôle la partie du corps du commencement de la maladie et était moins marqué aux régions plus lointains de la moelle qui contrôlent les parties du corps affectées plus tard dans la maladie.

 

Source: www.alsa.org

Traduction: Joke Mulleners