La dégénération de lobe frontotemporal avec la SLA

23-08-2007

Dimanche juin 10 - Mercredi juin 13, 2007

On croyait que la SLA était une maladie qui se limitait aux neurones moteurs. Maintenant on pense de plus en plus que la SLA est associée avec une variété de syndromes front temporales. Ces syndromes comportent aussi des symptômes cognitifs et de comportement, un syndrome dysexécutif et en certains cas exceptionnels une démence front temporale florissante. Dans le deuxième workshop de recherche international on parle du recouvrement entre la démence front temporale et la SLA. Dans le premier workshop on s’occupait surtout avec l’anatomie élémentaire, la biochimie et la pathologie de ces deux maladies. Dans ce workshop on veut réaliser des recherches subséquentes sur le recouvrement clinique, phénoménologique, génétique et neurone pathologique entre les deux.

Nouveau dans le workshop de recherche 2007 est une session focalisé sur les recherches pour les traitements de FTLDs, et comment ceux-ci peuvent être une source d’information pour un meilleur traitement de symptômes similaires comme chez la SLA.

Bien que la SLA est traditionnellement considérée comme une maladie neurone dégénérative progressive avec laquelle le système moteur est le but sélectif, la découverte de démence ou des maladies cognitives avec une groupe signifiante de patients SLA a suscité ce concept.

Un temps de survie plus court est observé avec des patients SLA avec un syndrome dysfonction front temporale. Peut-être dû à une manque de fidélité ou intéresse dans des thérapies invasives comme la nourriture entérale ou dans l’application de ventilation de pression non-invasive et positive.

La présence de FTLD (maladie front temporale lobaire) est biologiquement important. Dans un nombre de cas, y inclus le variant occidentale pacifique de la SLA et un nombre de formes sporadiques de la SLA, des résultats pathologiques typiques pour FTLD peuvent être observés. Ceci suggèrent, sur un certain niveau, un recouvrement de la SLA avec des autres maladies dégénératives. Cette supposition est souligné par la découverte des agrégats ubiquitin immun réactifs intra neuronales dans les deux neurones moteurs bulbaires et spinales dans une population d’autopsies FTLD avec lesquelles il y a aucun preuve ante mortem d’une maladie neurone moteur.

 

Critères diagnostiques noyaux pour la SLA

Les critères El Escorial pour la diagnose de la SLA sont internationalement accepté et doivent former le cœur de chaque diagnose de la SLA dans le contexte d’un syndrome front temporale. Les critères usent de modalités cliniques, électro physique, génétique et certains modalités neurone-imagine pour un niveau de certitude pour la diagnose de la SLA

La diagnose de la SLA doit contenir l’absence de dégénération des neurones moteurs plus bas (critères cliniques, électro physique ou neurone pathologique), et une preuve de dégénération de neurones moteurs plus haut (par recherche clinique) avec preuve de progression des symptomes ou des signes dans un certain région ou d’autres régions.

 

Syndrome lobaire Front temporale dans la SLA

Il y de la preuve considérable sur l’existence de dysfonctions cognitives et comportemental en SLA, y inclus un spectre de syndromes front temporales et de démences plus classiquement définies. Celles-ci contiennent la SLA pure avec laquelle seulement la dégénération de neurones moteurs se présente, SLA en association avec des désordres cognitives, SLA avec des troubles de comportement, SLA avec démence selon les critères Neary pour FTLD. Y ajouté, une démence plus floridée peut se présenter avec la SLA qui est décrit sous la population Japonais. Un variant prédominant frontale de Alzheimer peut aussi se présenter avec la SLA, mais ce n’est pas claire si celui-ci est une association accidentellement ou pas. Une estimation de l’apparence d’un désordre cognitif dans la SLA est 10 % jusqu’à 75% avec l’apparence de démence de 15% jusqu’à 41%.

Dégénération lobaire front temporale existe de trois sous-types cliniquement reconnus. Le cas le plus échéant est un symptôme de comportement remarqué avec un comportement sociale changeant, régulation distorse de comportement interpersonnel, appauvrissement émotionnel et une perte de compréhension. En plus les deux sont une aphasie progressive, non courant (caractérisé par un agrammatisisme progressif non courant, paraphasie ou anomie) et démence sémantique (caractérisé par une parole courante avec une perte de sens de mot).

Bien que la classification de patients avec des syndromes front temporales dans FTLD, aphasie progressif non courant et démence sémantique s’est confirmé en générale comme très utile, cette approche ne peut pas servir à décrire adéquatement le spectre de syndromes cognitifs et comportemental associé avec la SLA. Par exemple un syndrome frontal dysexécutif peut se présenter dans la SLA dans l’absence de caractéristiques de comportement typiques associé avec FTLD dans les critères Neary. Aucun des critères standards pour FTLD parlent directement sur le sujet d’organiser l’information mentalement, ou de partager l’attention ou un comportement inhibitif. En plus, le désordre de lob frontal le plus fréquent dans la SLA montre une combinaison des deux désordres cognitifs et comportementaux. Des testes neurophysiologiques détaillés, démontrent que la prévalence de désordres cognitifs dans la population SLA est environ 50 %. Définir un set minimum de critères qui sont tous les deux sensitifs et spécifiques à ces différents maladies est important. Les désordres neuropsychologiques dans la SLA sont en général subtils, avec les manques observées habituelles dans la région de problem solving, concentration et contrôle mentale, mémoire de reconnaissance visuelle continue, génération de mots et verbal free recall. L’interprétation de désordres peut potentiellement être confondu par un nombre de variable qui se trouvent dehors le cas, et peut déranger l’interprétation des études neuropsychologiques. Ces variables doivent être contrôlés (table 1). Pendant qu’on fait des testes sur les domaines cognitifs les plus importants, les recherches neuropsychologiques doivent contenir des testes qui fouillent sur le fonctionnement exécutif, y inclus le mesurage de la fluidité verbale, mais aussi un fonctionnement émotionnel et comportemental mesuré par les soigneurs. Des testes qui minimalisent l’impact de dysfonction de parole et moteur, sont aussi critiques à utiliser, surtout avec la recherche longitudinal. Et enfin tous les patients devraient être testé selon les critères Neary pour FTLD. Pendant que le développement d’un instrument de screening concis pour un syndrome lobaire front temporale avec la SLA devrait être un instrument de haute qualité quand la recherche neuropsychologique complète n’est pas disponible, aucun tel instrument n’a pas encore été validé dans cette population (Table 2)

 

Formation d’image neurologique

Bien que tous les deux l’atrophie hémisphérique droite et la perte de neurones dans le gyrus antérieure cingulate sont associés avec la SLA avec des désordres cognitifs, c’est moins clair que ces instruments sont assez robuste pour être utilisé comme instrument diagnostique dans le paradigme d’évaluation pour la dysfonction cognitive avec la SLA. La présence de l’atrophie front temporale, bien que c’est défini par le scan CT ou par le MR, peut être un indicateur sensitif tôt de dégénération lobaire front temporale chez la SLA. Plus de testes dynamiques de la fonction métabolique, la perfusion cérébrale, la prolifération astrocytes ou l’activation micro gliale restent des instrument à rechercher à ce moment, mais sont prometteurs.

 

Diagnose moléculaire et génétique

Le variant pacifique occidental de la SLA peut être l’exemple prototypique de la présence de la SLA avec des symptômes non-moteurs significatifs. Rapporté pour la première fois après la deuxième guerre mondiale en Guam sous les Chamorros natives et appelé par la sclérose latérale amyotrophique-complexe démence parkinson de Guam, environ 50 % des fils de ces patients ont développé Parkinson et la démence, 25% a développé la SLA, et 5% des fils a développé Parkinson, Démence et la SLA.

La coprésence de SLA et FTLD est aussi décrit dans des familles en dehors de Guam comme le complexe amyotrophique-des inhibition-démence-parkinson. Dans les familles étudiées la plus étendue (Mo Famille), des changements de personnalité et comportement étaient les premiers symptômes avec douze des treize patients affectés. Les premiers symptômes se présentaient vers l’âge moyen de 45 ans et le temps moyen jusqu’au décès était 13 ans. Il y avait de l’amnésie tôt, anomie et une pauvre construction avec des complications plus tard dans la région d’orientation, parole et calculs. Tous les membres affectés avaient de rigidité, bradykinésie, et instabilité du comportement. Sur le plan neuropathologique, il y avait atrophie et des changements spongiformes dans le cortex front temporale, et perte de neurones et gliose dans la substantia nigra et l’amygdale. Deux individus avaient de perte de cellules cornes antérieures et un sujet avait fasciculation et perte de muscles. Il n’y avait pas de corps Lewy, trousseaux fibrillaires ou plaques amyloïdes. Le locus génétique était lié au chromosome 17Q21-22 et la mutation se passait dans le intron adjacent jusqu’au exon 10 dans le gène tau.

Un nombre considérable de patients avec FTLD et des liens avec le chromosome 17 sont décrit. Avec une petite partie de ces patients des désordres corticospinales, perte de muscles et fasciculations étaient observés. Des mutations dans le gène tau, localisé sur le chromosome 17, sont trouvées dans beaucoup de ces familles, en particulier ceux-ci avec des désordres extrapiamidales, bien que seulement un peu de cas SLA-FTLD sont causé par les mutation tau connues. La relation entre le linkage du chromosome 17 et FTLD est complexe, et plus de 25 mutation différents sont identifié dans le gène tau suspects de causer des symptômes FTLD, FTLD avec SLA non lié au chromosome 17 est évident. En plus une autre famille SLA-FTLD est localisé sur le chromosome 9q21-q22.

 

Corrélatifs Neuropathologiques

Il y a eu de progrès substantiels dans la caractérisation neuropathologique de la FTLD’s, y inclus le développement d’une classification basée sur la présence ou l’absence de taupathy. La reconnaissance qu’une sous-groupe de patients FTLD aurait preuve d’une dégénération neurones moteurs sur le moment d’autopsie, basé sur une variété de marqueurs immun histochimiques, a mené au recouvrement de la naissance des terminologies neuropathologiques qui sont en général formé pour indiquer la présence d’un syndrome clinique.

Néanmoins, la caractérisation neuropathologique de FTLD’s associés avec SLA reste complètement claire. Le component essentiel de la diagnose neuropathologique du SLA-FTLD doit se conserver à l’absence ou la présence des phénomènes neuropathologiques de SLA. Le problème est alors la classification de ces patients où il y n’y a pas de preuve ante mortem de la SLA, mais où les phénomènes de FTLD sont trouvés en même temps qu’un ou plus d’aspects de la neuropathologie de la SLA. Ce dilemme est accentué par la découverte récente que des accumulations intra neuronales anormales de TDP-43 ont été trouvé dans tous les deux SLA et FTLD avec inclusions ubiquitin.

Comme avec les critères cliniques pour la diagnose de la SLA, il y des critères minimum pour la diagnose neuropathologique de la SAL. Il faut avoir de preuve de la dégénération du système moteur y inclus la parte de cellules cornes antérieurs (AHC), nucléide moteurs de la souche cervelle et les voies supra spinales descendant impliqués dans la fonction moteur. Ce processus dégénératif est accompagné d’un éventail large de phénomènes neuropathologique dont tous les deux le cortical (neurones moteurs supérieurs) et les neurones moteurs de la souche cervelle ou les neurones moteurs élémentaires sont impliqués. Sous les hall marks neuropathologique de la SLA il y a une variété d’inclusions intracellulaire, y inclus les corps Bunina, inclusions ubiquitiné ou des structures comme échevette, et des conglomérats hyalines. Bien qu’aucun de ces résultats sont pathognomique, beaucoup sont suffisamment unique de SLA pour activer la diagnose de la SLA.

La dimension totale de la base neuropathologique de syndromes de dysfonction front temporale de SLA doit encore être décrit. Pour les individus avec la SLA et des phénomènes cognitifs, les phénomènes neuropathologiques sont typiques pour FTLD, y inclus dégénération spongiforme dans les couches frontales et précentrales du gyrus cortical 2 et 3 avec gliose diffuse subcorticale. Il y a de perte de neurones dans le gyrus cingulate antérieur, les substances nigra et amygdale. La découverte d’activation micro gliale et prolifération par le néocortex affecté et une mémoire des marqueurs de l’activation micro gliale utilisé dans les études PET-imaging.

Le hall mark neuropathologique de FTLD dans la SLA en présence d’inclusions intra neuronales immun réactives ubiquitin dans les cellules denté corpuscule, les couches superficielles corticales frontales et temporale et le cortex entorhinal. C’est utile à savoir que bien que ceux-ci ne sont pas spécifique pour les cas cognitivement-limité à SLA, et qu’ils peuvent être observés dans d’autres formes de neurodégénération. Le fait est que ces inclusions ubiquitin immun réactifs manquent de réactivité immun par les deux tau protéines associé au microtubule ou synuclien-alfa qui est considéré comme unique pour la SLA. Néanmoins il y a la preuve pour suggérer que ces désordres dans le métabolisme tau peuvent aussi être associé à la SLA avec des manques cognitifs, y inclus tau phosphorylation à la site thréonine 175. Ajouté à ces résultats, des neurites ubiquitin immun réactifs dystrophique dans les cortices extra moteurs avec une prédominance ou un engagement dans le cortex frontale, temporale, et hippocampale étaient aussi observés.

 

FTLD avec pathologie similaire à la SLA

Il reste une groupe de FTLD’s avec laquelle la dégénération de neurones moteurs est seulement observée par la recherche neuropathologique. Les FTLD’s sont une groupe hétérogène de maladies qui partagent les mêmes phénomènes en matière de la dégénération lobaire front temporale mais dans lequel il y a aussi un recouvrement considérable dans les phénomènes neurologiques. Y ajouté, la classification de FTLD’s est un travail en évolution, adaptée ou modifiée par des nouvelles études neurochimiques, et par des nouveaux marqueurs immun histochimique. Pour souligner ceci, il y a eu une analyse récente de 29 cas déduit d’une banque cervelle qui étaient préliminairement classifiés neuropathologiquement comme FTLD. La plupart des cas étaient non-taupathies, avec la diagnose la plus courante de dégénération lobaire front temporale (FTLD) avec changements neuronales immun réactifs ubiquitin-only. Des autres diagnoses, y inclus la maladie de Pick, FTLD avec Parkinson lié au chromosome 17 (FTLDP-17), FTLD (aussi connu comme démence avec la manque de histopathologie distinctif – DLDH), FTLD avec maladie neurones moteurs (FTLD – MND) et neurofilament inclusion body disease (NIBD)

La découverte des agrégats neurones moteurs ubiquitin-immun réactifs en présence de phénomènes pathologiques d’un FTLD, mais en absence de phénomènes cliniques publics de maladie neurones moteurs, a mené à un concept d’un FTLD unique appelé ‘motor neuron disease inclusion dementia” (MNDID) L’observation d’inclusions intranucléaires ubiquitinés dans le striatum des patients avec seulement la MNDID familiale était importante. Ub-INI est décrit au précédent dans 9 cas de MNDID, aucun d’aux avait la SLA. De ces cas, il y avait un qui a développé SLA après. Ce n’est pas claire si c’est la même entité comme décrit par MacKenzie et Feldman (2004) dans lequel des inclusions intranucléaires immun réactifs ubiquitin étaient observé dans la majorité des cas familiales de FTLD qui ressemblent MND. C’est probable néanmoins que ces inclusions peuvent être observé dans tous les deux SLA-D et FTLD’s avec dégénération neurones moteurs non typiques pour la SLA (référé à FTLD-MND-like). Un FTLD avec neurofilament inclusion bodies (NIBD) a aussi été décrit dans les inclusions immunes réactives neurofilament tau-négatif qui sont observés.

 

Resumé

Au croissant degré, la manifestation cognitive non-motrice de SLA peut être considérée comme un groupe hétérogène de ‘syndromes de dysfonction front temporale’ qui contiennent de dysfonction cognitif (y inclus le syndrome dysexécutif), désordres de comportement et en proportion une cohérence floride FTLD avec les critères Neary. Mais les désordres dans une vaste majorité de ces syndromes sont relativement subtiles et n’ont pas le caractère d’une démence fulminante.

Par conséquent on repasse souvent les désordres cognitifs et comportementaux avec la recherche neurologique d’un patient SLA. La variation de jour à jour en prise de décision, impulsivité et labilité émotionnelle sont des résultats moins critiques dans un individu avec qui la maladie pénible a besoin d’un multi-système et une approche multidisciplinaire. Le concept que la SLA est une maladie du système moteur pur, a besoin d’une révision radicale.

 

 

Table 1:

Variables externes dont on doit tenir compte dans l’évaluation neuropsychologique de la SLA:

Dépression

Effet pseudobulbaire

Niveau d’éducation, fonctionnement intellectuel

La présence d’une dysfonction bulbaire (pe. Dysarthrie)

Niveau de progression de la maladie

Etat Pulmonaire

Douleur

Fatigue

Médication (surtout médication de douleur et psycho trophique)

Niveau d’affaiblissement moteur

 

Table 2:

Classification diagnostique pour la dysfonction cognitive et comportementale SLA

Titre

SLA

Sous-titre

SLA

Synonymes existants dans la littérature

Caractéristiques

Une maladie purement du système moteur définie par les critères El Escorial ; aucune preuve clinique pour dysfonction front temporale.

Dégénération lobaire front temporale avec la SLA

 

ALSci

 

Manques dans la fonction cognitive frontale mais insuffisant pour suffire aux critères Neary pour FTLD

 

ALSbi

 

Dysfonction de comportement mais insuffisant pour suffire aux critères Neary

 

ALS-FTLD

ALS-PA

ALS-SD

SLA-démence (SLA-D), FTLD-MND

Si le patient suffit aux critères Neary pour FTLD

 

FTLD-MND-like

 

Cas de FTLD où il y a preuve neuropathologique de dégénération neurones moteur, mais insuffisant pour être classifié comme SLA

 

SLA -démence

 

Comme avec démence, non typique pour FTLD

 

SLA -parkinson-complexe démence

Variant pacifique occidentale de SLA

Concurrent SLA avec démence et/ou apparence de parkinson dans foci hyper endémique de la pacifique occidentale

Source: Strong et al. ALS FTD consensus criteria

Tracuction: Joke Mulleners

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