Equipe sous la direction de HSPH découvre processus cellulaire protecteur dans la maladie SLA dans des souris, suggérant une nouvelle approche thérapeutique

15-10-2009

Quand des scientifiques du Harvard School of Public Health (HSPH) ont refusé une protéine spécifique dans des souris qui étaient génétiquement en pronation pour développer la SLA, ils attendaient – basé sur du travail antérieur – d’accélérer le commencement de la maladie paralysante, létale.

Ce qu’ils ont trouvé était l’inverse. Les résultats paradoxaux jetaient non seulement de la lumière sur la pathologie complexe sous-entendue la SLA (Sclérose Latérale Amyotrophique) mais ils ont aussi donné aux scientifiques une idée pour une nouvelle stratégie de traitement.

L’équipe était sous la direction de Claudio Hetz, Professeur Assistant Adjoint d’Immunologie et Maladies Infectieuses au HSPH, et Laurie Glimcher, Professeur d’Immunologie à HSPH. Ils ont rapporté dans l’édition online de Genes & Development du 17 septembre 2009, que des souris avec la protéine ‘déformée’, une molécule régulatrice qui s’appelle XBP1, comptait mieux que leurs contreparties équipées normalement. En particulier dans des femmes, les nerfs moteurs dans le cerveau et la moelle épinière était remarquablement protégé de l’accumulation de protéines toxiques anormales qui détruisent progressivement les neurones dans la SLA et dans des maladies comme l’Alzheimer et Parkinson. Comme résultat, le commencement de la maladie était retardé, et les souris vivaient un moyen de 10 jours plus longs (quoique c’était seulement le cas dans les femmes) même s’ils avaient reçu un gène mutant connu à causes quelques cas de la SLA.

En débranchant la protéine XBP1, les scientifiques avaient mis en motion un processus dans les cellules nerveuses qui mâchait et se débarrassait des protéines anormales créés par les effets du gène mutant SLA. Appelant autophagie – ‘auto-mangeant’ – c’est un mécanisme de survie normal qui a probablement évolué pour savoir s’y prendre avec l’affamassions ; la cellule cannibalise ses propres parties moins-importantes pour nourrir les components essentiels à la vie. Les cellules utilisent aussi l’autophagie pour digérer et recycler leurs produits réalisés, aidant à maintenir une balance entre la synthèse et la panne.

Mais pour des raisons que les scientifiques de HSPH doivent encore rechercher plus, cette autophagie protectrice dans les cellules nerveuses SLA était seulement laissée quand la protéine XBP1 était débranchée.

"XBP1 semble être un répresseur d’autophagie dans des neurones, en tout cas dans la SLA,’ a dit Glimcher. Et non seulement dans des rongeurs : Les scientifiques disaient qu’ils avaient observé le même phénomène dans des échantillons de la moelle épinière des patients affectés avec la SLA.

Dans la lumière de cette découverte, elle suggère, “on pourrait considérer la silence sélecte de XBP1 dans des neurones dans la composition de la SLA, peut-être par la livraison local à la moelle épinière. "

Une caractéristique de la SLA et beaucoup d’autres maladies neurologiques dévastatrices est la défaite de la contrôle de qualité dans les cellules nerveuses ‘réticulum endoplasmique’ ou ER, où les protéines sont produites des bloques à construire. Des protéines nouvellement produites ne peuvent pas fonctionner correctement à moins qu’elles soient pliées dans une forme complexe désignée en trois dimensions. En effet, des protéines incorrectes ou ‘mal pliées’ peuvent être dangereuses : elles ont la tendance de former des fibres rigides et insolubles et accumulent dans des grappes qui sont toxiques aux neurones délicates.

Dans la SLA, on a trouvé qu’un gène mutant causatif, super oxyde dismustase-1 (SOD1), peut interrompre la contrôle de qualité dans le réticulum endoplasmique, submergeant les neurones avec des protéines mal pliées. Cette situation est connue comme le ‘stress ER’. Quand elles sentent cette crise, les cellules essaient d’adapter par le ‘Unfolded Protein Response (UPR)’ – un exercice d’urgence ciblé à augmenter la capacité de pliage de protéines. Un joueur principal dans l’organisation de cette réponse est la protéine XBP1, un facteur de transcription qui mit en marche et arrête des autres gènes et protéines dans la cellule.

Alors quand Glimcher, Hetz et leurs collègues se sont engages dans des expériences pour surtout comprendre le rôle de l’UPR dans la SLA, ils ont d’abord dessiné des souris avec les gènes SOD1 mutantes, préparant le stade pour le stress ER et la production de protéines mal pliées. Dans quelques des souris, ils ont aussi désactivé le gène XBP1 avec l’expectante de faire échouer la réponse de protéine mal pliée, alors démontrant qu’une défaite d’UPR contribue au commencement de la SLA.

Quand au lieu d’accélérer le dommage neurone, la perte de XBP1 a en effet retardé le développement de la pathologie SLA, les scientifiques se sont réalisés que XBP1 devrait avoir une deuxième fonction – à savoir, l’engagement d’autophagie dans les cellules, les libérant des agrégats protéines mal pliées toxiques.

Dans leurs rapport, les auteurs écrivent que leurs recherché, “a exposé une diaphonie non-appréciée jusqu’à présent entre l’autophagie et la réponse protéine mal pliée dans le système nerveux. “ Pourquoi l’arrêt d’autophagie était dramatiquement plus protecteur dans les rongeurs féminines suggère que les effets hormonales puissent être concernés ; les scientifiques indiquent que la SLA est plus commun parmi les hommes.

‘Des stratégies thérapeutiques qui réduisent les niveaux [de protéines mal pliées] en augmentant l’autophagie puissent être bénéficiaire … dans des maladies de pliage protéines dans le système nerveux,’ ils concluent.

"La déficience XBP-1 dans le système nerveux protégé contre la sclérose latérale amyotrophique en augmentant l’autophagie,’ Claudio Hetz, Peter Thielen, Soledad Matus, Melissa Nassif, Felipe Court, Roberta Kiffin, Gabriela Martinez, Ana Mari´a Cuervo, Robert H. Brown, et Laurie H. Glimcher. 17 Septembre, 2009, edition online de ‘Genes & Development’. Hetz est aussi affilié à l’Institute de Sciences Biomédicales à l’Université de Chile.

Ce travail était supporté par le “V. Harold and Leila Y Mathers Charitable Foundation” et le “National Institutes of Health”; Genzyme Sponsor Research Agreement, numéro FONDECYT 1070444, FONDAP numéro bourse 15010006, Millennium Nucleus numéro P07-048-F, “The Muscular Dystrophy Association”, “The Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research”, “National Parkinson Foundation”, “High Q Foundation”, et ICGEB; FONDECYT numéro 3085017 et “ALSA-The Milton Safenowitz Post-Doctoral Fellowship for ALS Research”; CONICYT Ph.D. relation; “National Institute of Neurological Disorders and Stroke”, “the National Institute on Aging”, le “Al-Athel ALS Research Foundation”, l’Association SLA, le ‘ALS Therapy Alliance’, l’Angel Fund, ‘Project ALS’, et le ‘Pierre L de Bourgknecht ALS Research Foundation’ et FONDECYT numéro 1070377.

Le Harvard School of Public Health est dédié à avancer la santé publique en apprenant, en découvrant et en communiquant. Plus de 400 membres de faculté sont engagés dans l’apprendre et l’enseignement d’un corps d’étudiants de plus de 1000 dans un spectre large de disciplines cruciales à la santé et le bien-être des individus et des populations atours du monde. Les programmes et les projets varient de la biologie moléculaire des vaccins SIDA à l’épidémiologie du cancre ; de l’analyse de risque à la prévention de violence ; de sante maternelle et enfants à la qualité de mesures de soins ; du management de soins de santé à la santé internationale et les droits humains.

 

Traduire: Joke Mulleners

Source: ALS Independence

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