Une nouvelle étude met en rapport les maladies du muscle, de l'os et du cerveau avec la SLA: une molécule toxique en est le pivot

Une molécule fait figure de pivot dans une nouvelle série de maladies, auxquelles appartiennent -à côté d'une maladie plus commune de détérioration des muscles- aussi la SLA et la démence.

Une équipe de chercheurs sur la SLA dit d'avoir trouvé un maillon important entre la SLA et des maladies de dépérissement qui ne semblent pas être apparentées. La trouvaille, disent-ils, est importante car elle montre qu'il y a probablement des mécanismes communs à la base de diverses maladies telles que la SLA (une maladie des nerfs du muscle), la dégénérescence lobaire fronto-temporale et une maladie non-exceptionnelle du muscle et de l'os. Il est possible qu'il y ait aussi un rapport avec les maladies de Parkinson et de Alzheimer.

Leur travail fut publié ce mois-ci dans le Journal of Neuroscience. Il accentue le rôle centrale, toxique d'une protéine, TDP-43, qui se comporte anormalement dans chacune de ces maladies.

J. Paul Taylor, un neuroscientifique à la St. Jude Children's Research Hospital à Memphis, TN, et un chercheur à la Robert Packard Center pour l'investigation à John Hopkins, mènent une équipe de scientifiques à la University of Pennsylvania. Cette équipe étudia un modèle animal transgénétique avec dépérissement des nerfs.

“Dans ce stade de l'investigation nous ne savons pas encore comment la médication doit être dirigée,” dit Taylor. “Nous avons pourtant mis un pas essentiel. Avant de continuer on doit trouver la direction thérapeutique. Et cela s'est passé ici. C'est un pas important.

La TDP-43 est, lorsqu'elle se produit normalement, une molécule à la création de protéine, à partir des phases de commencement dans le noyau de cellule jusqu'au procès d'addition dans le cytoplasme. La molécule tira l'attention des chercheurs de SLA il y a quatre ans. Pour la première fois ils virent une importante molécule qui va mal si bien dans la forme de SLA familiale (héréditaire) plutôt rare que dans le type sporadique bien plus fréquent.

Des scientifiques de SLA investiguèrent un chemin biochémique commun pour comprendre ce que la SLA cause dans les nerfs du muscle dans toutes les formes de la maladie.

Le nouveau travail investigua un modèle de petites mouches que Taylor développa. Il n'utilisa pas de gène de SLA connu. Au lieu, il adapta une forme modifiée du gène humain VCP qui simule une maladie héréditaire, moins rare du cerveau, des muscles et des os pour instiguer de petites mouches. Cette maladie est appelée inclusion body myopathy (myopathie d'inclusion du corps). Elle est apparentée à la maladie des os de Paget et la dégénérescence lobaire fronto-temporale.

Comme la SLA, la “maladie de VCP” (diminutif de Taylor) surgit chez des gens à l'âge adulte, les muscles se détériorent et certains patients développent une forme de démence. Une différence avec la SLA est que les patients VCP peuvent aussi avoir une pénible détérioration des os. La maladie est fatale dans les dix ou vingt ans. Il n'y a pas de traitement.

Les sentiers moléculaires VCP chez des petites mouches saines ressemblent fort à ceux chez des humains, tant bien en ce qui concerne la forme que dans l'évolution nécessaire de survie. Un autre avantage des petites mouches sont leurs yeux grands énormes. Ceux-ci servent de cadre à travers duquel on peut voir la maladie. On voit la maladie VCP dans les yeux des mouches comme des taches ou des points foncés là où les cellules se sont atrophiées. Ceci donna la disruption pour utiliser le modèle animal.

Avec une variété de techniques moléculaires les chercheurs prouvèrent que la TDP-43 se comporte anormalement dans de petites mouches avec la maladie VCP. Tout comme chez des patients SLA, la molécule rassembla également chez des petites mouches de façon non naturelle dans le cytoplasme des cellules nerveuses et autres cellules clé. Un changement dans le VCP causa d'une manière ou d'une autre que des TDP-43 furent menés au mauvais endroit.

Que la TDP-43 devint ainsi toxique, cela fut confirmé par la biologie moléculaire ingénieuse avec laquelle les chercheurs TDP-43 pouvaient conduire vers soit le noyau de cellule, soit le cytoplasme de la cellule. Les yeux de mouches réflectèrent la maladie uniquement lorsque la molécule se trouva dans une “maison” non naturelle cytoplasmatique.

“Nous pouvons affirmer ainsi avec confiance que dans le modèle des petites mouches, un afflux de la TDP-43 au mauvais endroit est suffisant pour mettre en marche la maladie,” dit Taylor. “La TDP-43 cause la maladie et n'est pas uniquement un de son produit secondaire arbitraire”. L'investigation met la base pour une nouvelle classe de maladies: les “protéinopathies TDP”.

A côté de la maladie VCP – inclusion body myopathy – il existe d'autres protéinopathies TDP: la SLA et la dégénérescence lobaire fronto-temporale. Selon les collaborateurs de l'équipe à la Univesity of Pennsylvania les maladies de Parkinson et d'Alzheimer sont des “protéinopathies TDP secondaires”. Ici aussi, il y a anormalement de TDP-43 dans le cytoplasme, mais d'autres voies maladives semblent dominer.

“Ce n'est pas tellement recherché”, dit Taylor, “de croire que nous aurons à un moment donné une “balle en argent” comme traitement de la SLA et de toutes les autres maladies apparentées à la TDP-43 à partir d'un seul traitement thérapeutique”.

“Ceci est un pas important en avant à cause de l'apparence qu'il montre dans le développement de ces différentes maladies”, dit Piera Pasinelli, Directeur Scientifique de la Robert Packard Center.

“Je vois cela comme un déplacement dans la manière dont nous faisons de la recherche. Vu le procès commun dans la détérioration de nerfs, les chercheurs – qui furent auparavant des spécialistes de maladies diverses – travailleront plus ensemble. Ainsi nous comprendrons plus vite”.

Maintenant le chercheur doit encore trouver comment la VCP - ou d'autres gènes qui rendent malade tels que ceux qui causent la SLA – change le comportement des TDP-43 et commence ainsi le processus de détérioration.

L'étude fut subventionnée entre autre par la Robert Packard Center pour la recherche SLA à John Hopkins, le NIH et la Dana Foudation.

A cette équipe de chercheurs participèrent la University of Pennsylvania avec Virginia Lee, John Trojanowski, Jake Guinto, Dyanna Geffel? Waixing Tang et Matthew Winton, la St. Jude avec Sara Custer, Brian Freibaum et Jennifer Moore, la University Hospital à Zurich, Suisse avec Manuella Neumann, la Merck Research Labs dans le North Wales, PA avec Mark Forman. Auteur en chef est Gillian Ritson attaché à St. Jude et à la University of Pennsylvania.

Traduction: Eric De Keyser

Source: ALS Independence