Lien mécanique critique entre une protéine en mutation et la pathogénie de la SLA découvert

Une nouvelle étude a révélé ce qui pourrait être une lésion primaire neurotraumatique qui se produit dans une forme héréditaire de cette maladie neurodégénérative dévastatrice. L'étude, publiée par Cell Press dans le numéro du 26 août 2010 de la revue Neuron, décrit un lien mécanique critique entre une protéine mutante et la pathogénie de la maladie dans un modèle animal de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La SLA est une maladie qui attaque les neurones qui contrôlent les mouvements spontanés dans le cerveau et la moelle épinière. Il n'y a pas de traitement pour la SLA, qui se développe caractéristiquement chez des adultes et se traduit par une paralysie progressive menant à la mort dans les trois à cinq ans après le diagnostique. Environ 10% des cas de SLA sont héréditaires et une partie de ceux-ci est attribuée à des mutations génétiques d’une protéine appelée SOD1. Néanmoins, le mécanisme exact permettant d’établir le lien entre la mutation du SOD1 et la dégénérescence du motoneurone n'a pas été découvert.

Une défaillance mitochondriale, de petites structures intracellulaires produisant de l'énergie, pourrait également être impliquée dans la pathologie de la SLA. “De recherches antérieures utilisant des modèles murins et humains ont montré que le gène mutant SOD1 est présent à la surface extérieure de la mitochondrie des tissus affectés mais pas des tissus sains,” explique l'auteur en charge de l'étude, le Professeur Don W. Cleveland de l’ University of California, San Diego. “De plus,un lien a également pu être établi entre la mort cellulaire et le canal anionique voltage-dépendant 1 de la membrane externe de la mitochondrie (VDAC1 Voltage-Dependent Anion-selective Channel ) qui contrôle la communication entre la mitochondrie et le reste de la cellule.

Le Professeur Cleveland et ses collègues se sont basés sur ces observations préalables et ont découvert que le mutant SOD1 interagit avec le VDAC1 dans la moelle épinière d'animaux exprimant le mutant SOD1, et que cette interaction interrompt la fonction VDAC1. L'inhibition de la fonction VDAC1 est connue pour réduire la production d'énergie cellulaire et entraîner la formation néfaste de dérivés réactifs de l’oxygène (peroxydes).

Les chercheurs ont ensuite démontré que l'inhibition de VDAC1 induite par le mutant SOD1 était présente dans la mitochondrie de la moelle épinière des animaux exprimant le gène mutant SOD1 avant que les symptômes ne se développent et n’augmentent au cours de la progression de la maladie. Et surtout que l'activité de VDAC1 réduite accélère la survenue de la paralysie fatale de la SLA chez les souris.

“Les résultats de nos recherches démontrent que la fonction VDAC1 réduite et la fonction mitochondriale réduite qui y correspond sont de composants directs du dommage intracellulaire du mutant SOD1,” dit le Professeur Cleveland. “La découverte que le VDAC1 est une cible pour le mutant SOD1 dans le système nerveux donne un aperçu important du mécanisme sous-jacent de la dégénérescence prématurée et de la mort des motoneurones. ”

Traduction: Eric De Keyser

Source: ALS Independence