La plupart des SLA pourraient être causées par une protéine mal pliée

Revu par Adam J. Carinci, MD ; professeur à l'Harvard Medical School et Dorothy Caputo, MA, RN, BC-ADM, CDE, Nurse Planner

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) pourrait être causée par une protéine mal pliée. C'est ce qui ressort d'une étude affirmant que la structure anormale de la protéine présente dans les cas héréditaires de SLA joue également un rôle dans les cas sporadiques.

D'après les explications publiées en ligne dans Nature Neuroscience, de Robert H. Brown, Jr., MD, DPhil, du Centre Médical de l'Université du Massachusetts à Worcester, Mass., et de ses collègues, un changement de forme de la protéine superoxyde dismutase 1 (SOD1) pourrait être la source commune de la mort du neurone moteur, à l'origine de la plupart des SLA.

Leur analyse de la protéine SOD1 présente chez les patients SLA a montré la même modification conformationnelle spécifique de la SOD1 mutante et de la protéine de phénotype sauvage qui avait été endommagée par oxydation dans environ la moitié des cas sporadiques.

Points d'action

► Expliquer aux patients intéressés que les données d'une étude récente indiquent que la sclérose latérale amyotrophique est probablement causée par une protéine mal pliée, aussi bien dans les cas héréditaires que sporadiques.

► Indiquer que les données de cette étude doivent faire l'objet d'une analyse plus poussée et doivent être confirmées avant que l'on ne puisse tirer des conclusions définitives.

Le groupe de M. Brown écrit dans son article : « Ces résultats indiquent qu'au moins une sous-catégorie des cas de SLA sporadique présente des protéines SOD1 de phénotype sauvage dont la structure ressemble à celle des protéines SOD1 mutantes présentes dans les formes familiales de SLA. »

Selon un article de presse, si les résultats sont confirmés, les découvertes obtenues sur les souris souffrant de SLA héréditaire – plus facile pour l'étude que la SLA sporadique – pourraient être utilisées afin de développer des traitements au profit de la majorité des patients SLA.

Jeffrey Rothstein, MD, PhD, directeur du Centre de Recherches SLA à Johns Hopkins, n'a pas participé à l'étude mais soutient que les découvertes sont passionnantes.

Il a ajouté qu'un essai clinique se déroulait actuellement afin de tenter de déterminer si la désactivation de la SOD1 grâce à un médicament antisens pourrait agir sur les formes familiales présentant une protéine mutante. Si cela fonctionne, la voie pathologique commune laisse penser que les formes sporadiques pourraient également en bénéficier, a-t-il expliqué à MedPage Today.

La forme familiale de SLA, dont on pense qu'elle est généralement causée par une mutation de la SOD1, ne représente pas plus de 10% des cas de SLA. La plupart de ceux-ci sont de type sporadique et de cause inconnue.

Toutefois, une autre voie pathologique commune potentielle – la protéine TDP43 – a également été récemment découverte dans les formes sporadique et familiale de SLA, explique M. Rothstein.

Lors d'une interview, il déclare : « Nous sommes actuellement face à deux hypothèses : celle d'une protéine mutante et celle d'une sous-catégorie familiale rare pertinente pour la malade sporadique plus courante. » « Qui a raison ? Je ne le sais pas mais c'est comme cela qu'on progresse. »

Les chercheurs ont utilisé un anticorps monoclonal récemment développé qui peut distinguer les protéines mal pliées des SOD1 mutantes et normales.

Lorsqu'ils ont testé cet agent C4F6 sur des échantillons de protéines, ils ont découvert que les protéines SOD1 oxydées engendraient la même réponse que la forme mutée, contrairement à la forme normale inoxydée de la protéine.

Dans le corps, ce type d'oxydation se produit habituellement lors du stress cellulaire, ce qui en fait une cause potentielle de SLA sporadique.

Dénaturer les protéines afin d'éliminer toute différence de forme supprime l'effet et indique qu'une modification conformationnelle due à l'oxydation rend la protéine similaire à la forme mutante.

L'analyse immunochimique a confirmé que la mauvaise modification de la protéine était identique dans les formes mutées et oxydées, et qu'elle semblait empêcher le transport des molécules sous l'axone du neurone moteur. Les chercheurs pensent que ce processus pourrait engendrer la dégénérescence et la mort du neurone moteur.

Ensuite, ils ont vérifié les réactions de l'anticorps monoclonal dans des échantillons de tissus de moelle épinière de patients décédés qui souffraient de SLA sporadique. Cela confirmerait in vivo une similarité avec le SOD1 mutant.

Quatre des neufs cas sporadiques ont réagi positivement avec l'anticorps monoclonal, ce qui suggère la présence de SOD1 oxydé. Deux des cinq autres cas présentaient une dégénérescence du neurone moteur si étendue qu'il n'a pas été possible de trouver des neurones moteurs qui puissent réagir.

Aucun des 17 échantillons témoins, qui n'étaient pas atteints de SLA, n'a réagi positivement.

Le groupe de Brown écrit ceci : en conséquence, l'immunohistochimie a suggéré que le type mal plié de SOD1 de phénotype sauvage était fortement associé aux cas sporadiques de SLA (P<0,05).

Ils ont remarqué qu'il existait un précédent à l'idée que les protéines puissent causer une maladie neurodégénérative, à la fois via des modifications héréditaires et non-héréditaires, comme on peut l'observer avec l'alpha-synucléine pour la maladie de Parkinson et la bêta-amyloïde et les protéines tau pour la maladie d'Alzheimer et la dégénérescence lobaire fronto-temporale.

Les chercheurs avertissent qu'ils n'ont pas pu exclure les autres formes mal pliées de SOD1 qui n'ont peut-être pas réagi avec l'anticorps monoclonal mais engendrent toujours les mêmes « conséquences structurelles ».

M. Rothstein met également en garde : l'étude n'a utilisé qu'un nombre peu élevé d'échantillons humains et n'a pas testé les conséquences toxiques sur les tissus humains mais uniquement sur les autres types d'échantillons.

Traduction : Céline Maes

Source : ALS Independence