Points clé du 24ième Symposium Internationale ALS/MND

30-12-2013

Le 24ième Symposium Internationale sur la maladie du neurone moteur/SLA a eu lieu à Milan, en Italie, le 6-8 décembre 2013, avec des centaines de chercheurs et cliniciens du monde entier. Voici quelques points clé de la réunion :
 
Le système immunitaire comme une cible thérapeutique
Le système immunitaire continue à croître comme une cible d'intérêt dans la conception de la thérapie.

Serge Rivest a fait remarquer que contrairement à certaines vieilles idées, il y a beaucoup d'activité du système immunitaire dans le système nerveux central. Mais il présente des caractéristiques uniques qui peuvent contribuer aux problèmes dans la SLA et montrer une voie au développement thérapeutique. Dr Rivest a travaillé dans la maladie d'Alzheimer, qui partage certaines similitudes importantes avec la SLA en termes de la neurodégénérescence et la participation immunitaire. Il a constaté qu’en stimulant un type spécifique de cellules immunitaires, appelé monocyte M1, ceci contribue à la perte neuronale lente dans un modèle murin génétique de la maladie d’Alzheimer.

Kuti Baruchhas a montré dans un modèle murin de la SLA que favoriser la circulation des cellules immunitaires à travers une membrane dans le cerveau appelé le plexus choroïde, ceci augmente la survie.
 
C9ORF72 : Modification de gène, variabilité de la longueur de la répétition

L'expansion du gène C9ORF72 continue à fournir des renseignements importants sur le développement de la maladie SLA.

Dans les travaux pris en charge par l'Association ALS, Véronique Belzil a montré que le gène mutant est chimiquement modifié afin de réduire la quantité de protéine qu’il produit. Et l'absence de ces protéines pourrait contribuer à la maladie. La modification, appelée méthylation, est un processus dynamique qui peut être renversé et stimuler cette inversion pourrait être thérapeutique.

Marka van Blitterswijk a soigneusement mesuré la longueur répétitive dans divers tissus chez les patients atteints de la démence frontotemporale/SLA et a constaté que la longueur de la mutation variait énormément même dans les tissus d'un seul patient. La longueur de la répétition dans la peau ou le sang n'est pas corrélée avec le sous-type de la maladie, la durée de la maladie ou d'un pronostic, ce qui signifie que pour le moment, il n'est pas possible de faire des prédictions cliniquement significatives pour chaque patient basées sur la longueur de la répétition dans les tissus qui sont accessibles pour l'échantillonnage.
 
Découverte de nouveau gène
Une analyse de la variation génétique chez plus de 13 000 personnes avec SLA a révélé un potentiellement important nouveau « locus » sur le chromosome 17 qui est lié à la maladie. Le gène ou les gènes dans cette région ne sont pas encore connus, mais cette constatation va stimuler sérieusement les scientifiques pour le trouver. La même équipe a trouvé un autre locus potentiellement important sur le chromosome 18.

Aaron Gitler a présenté les résultats de la première analyse génétique de la SLA "en trio" (un patient et les deux parents) à la recherche des mutations pathogéniques pas héritées des parents (mutation « de novo »). Il a signalé la découverte de nouvelles mutations dans les gènes qui contrôlent la structure des chromosomes, une nouvelle fonction potentiellement importante pour la compréhension de SLA.

Olubunmi Abel fait le point sur la base génétique en ligne SLA (http://alsod.iop.kcl.ac.uk), notant la capacité de la base de données à fournir des comparaisons entre n'importe quelle paire de gènes liés à l'SLA, pour prédire la capacité pathogène de nouvelles mutations et d’autres fonctionnalités utiles.
 
L'importance de la neuroprotection endogène

Les neurones moteurs ont une capacité à se protéger contre les menaces potentiellement dangereuses. Ces mécanismes endogènes neuroprotecteurs ont souvent une activité dépendante ; autrement dit, le plus actif le neurone, le plus de capacité à se protéger. Pico Caroni a donné un aperçu des travaux montrant que les plus vulnérables des motoneurones dans la SLA sont les motoneurones dits « rapidement fatigable » (FF). Dans le modèle de souris SOD1, les neurones FF commencent à montrer des signes de pathologie même avant la naissance. Le fait d’améliorer leur excitabilité a augmenté leur capacité à se protéger contre la toxicité induite par la SOD1. Cette capacité de neuroprotection a besoin d’une molécule de signalisation appelée mTOR, suggérant que cette voie de protection pourrait être important pour la poursuite de l'exploration thérapeutique.
 
L’analyse robotisée pour le screening à haut débit

La recherche de nouveaux traitements s'appuie souvent sur un screening « à haut débit », un test de centaines/milliers de produits chimiques pour trouver les quelques qui ont l'effet désiré. Lors de la réunion de Milan, Steven Finkbeiner a donné un aperçu d'un système de screening robotisé qui analyse les effets du traitement sur les neurones moteurs. Dans ce système, les cellules souches pluripotentes induites (CSPI) provenant de patients SLA sont différenciées dans des neurones moteurs, qui sont ensuite cultivées en culture. Le système robotique permet un suivi des motoneurones individuels (par opposition à une moyenne de résultats pour de grands groupes d'entre eux) au fil du temps, d'observer la progression de la maladie et les effets du traitement. Récemment, Mr Finkbeiner et ses collègues ont utilisé le système pour évaluer la capacité d'un composé expérimental pour aider des neurones moteurs SLA contre les effets toxiques du TDP-43, une protéine mal pliée qui s'accumule dans presque toutes les formes de SLA (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/24336168).

Biomarqueurs et traitements
Récemment, plusieurs groupes ont fait des progrès dans la recherche de biomarqueurs qui peuvent suivre la progression de la maladie.

Par les travaux pris en charge par le chapitre du North Carolina Jim « Catfish » Hunter de l'Association ALS, Benjamin Brooks a montré qu'une protéine facilement mesurable dans le sérum sanguin, appelée créatinine, diminue au cours de la maladie. Le déclin est en corrélation avec la baisse du score sur l’échelle fonctionnelle de cotation de la SLA, le standard actuel de progression de la maladie et de la perte estimée de déambulation, un jalon cliniquement significative dans la maladie. La poursuite des travaux pourraient permettre au créatinine sérique d’être utilisé comme un biomarqueur dans les essais cliniques pour déterminer la réponse au traitement.

Le tirasemtiv a été développé pour le traitement symptomatique de la SLA. Il favorise la libération de calcium du muscle, augmentant la force produite par la contraction musculaire. Il s'est avéré sûr et efficace à des doses uniques et multiples chez des patients SLA. Jeremy Shefner a présenté un rapport intérimaire d’une étude en cours avec plus de 700 patients SLA qui ont reçu soit un placebo ou le tirasemtiv 250 mg deux fois par jour. Il a noté que le vertige est l'événement indésirable le plus commun qui se résout habituellement dans moins d'une semaine après début du traitement. Les résultats complets sont attendus pour la mi-2014.

L'Association ALS a sponsorisé une étude des coûts de soins dans 18 cliniques multidisciplinaires aux États-Unis qui respectent les directives de traitement de la SLA, créés par l'American Academy of Neurology. Le respect des paramètres dans la pratique était très élevé, sauf que seulement la moitié a fait progressé les directives en vigueur chez les patients. La satisfaction des patients était élevée. Le salaire et les avantages versés par jour en clinique coûtaient environ 500 $ par patient, avec une variation de 258 $ à $806. L'étude n'était pas en mesure de capturer tous les coûts de soins, les auteurs ont fait noter.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : The ALS Association


24 ième Congres international de la SLA

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