Une protéine sort de la masse dans la SLA
21-05-2013
L’implication d’une protéine mutante dans le développement de la sclérose latérale amyotrophique ouvre de nouvelles perspectives de recherche.
La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie dégénérative caractérisée par une accumulation pathologique de protéines dans les motoneurones et des régions particulière du cerveau comme l’hippocampe. Jusqu’à présent, sa physiopathologie moléculaire restait un mystère. Les récents travaux mené à l’université Louis-et-Maximilien et à l’Institut d’immunologie moléculaire de Munich – en collaboration avec l’Institut flamand de biotechnologie et l’Université d’Anvers en Belgique – apporte un éclairage innovant sur le mécanisme en jeu.
Ils ont permis de relier un allèle mutant du gène C9orf72 au développement de formes héréditaires et dominantes de deux maladies neurodégénératives, la SLA et la dégénérescence lobaire fronto-temporale. La mutation consiste en une extension de séquences répétitives, de six nucléotides GGGGCC, en amont du gène. Une protéine mutée, qui contient des répétitions de dimères d’acides aminés, est alors exprimée. Ces dimères d’acides nucléiques génèrent un domaine très hydrophobe dans les protéines, susceptible de provoquer l’accumulation pathologique de protéines. Des analyses immunologiques, sur des échantillons post mortem issus de patients portant la mutation du gène C9orf72, ont démontré que les inclusions intracellulaires contiennent des séquences répétées d’acides aminés poly(Gly-Ala), et en moindre mesure poly(Gly-Pro) ou poly(Gly-Arg). Cette observation n’a pas pu être réalisée à partir de patients sains ou ne portant pas l’allèle muté. Les chercheurs concluent donc les deux maladies, qui n’en forment finalement qu’une, sont des conséquences directes de l’extension de répétition GGGGCC dans C9orf72. Un mécanisme similaire a déjà été mis en évidence dans la physiopathologie de la maladie de Huntington.
Sans élucider complètement le mécanisme en jeu, ces recherches démontrent l’existence d’une forme génétique de SLA avec dégénérescence lobaire fronto-temporale. Elles ouvrent ainsi la voie à la recherche de nouvelles approches thérapeutiques, comme les acides nucléiques thérapeutiques aujourd’hui très prometteur dans le traitement de la maladie de Huntington.
Dans l’hippocampe, la co-existence de répétitions poly(Gly-Ala) (en rouge) et des amas protéiques (en brun) suggère un lien de causalité.
Source : Biofutur
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