Évaluation du rôle du gène EWSR1 relié au FUS/TLS dans la sclérose latérale amyotrophique

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Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.

Résumé

Sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative fatale affectant les motoneurones. Des mutations dans les protéines liant l'ARN TDP-43, FUS/TLS et TAF15 ont été connectées à l’ALS. Ces trois protéines partagent plusieurs caractéristiques, notamment la présence d'un domaine de prion prédit par la bioinformatique, la nature sujette à l'agrégation in vitro et in vivo et les effets toxiques lorsqu'elle est exprimée dans les systèmes de modèle multiple. Compte tenu de ces éléments communs, nous émettons l'hypothèse qu'une protéine connexe, EWSR1 (Ewing sarcome point de rupture région 1), pourrait présenter également des propriétés similaires et donc contribuer à la maladie. Ici, nous présentons une analyse de EWSR1 dans plusieurs essais fonctionnels, y compris le dépistage mutation dans des contrôles et des patients ALS. Nous avons identifié trois variantes de type missense (mutations de point) d’ EWSR1 chez des patients ALS, qui étaient absentes dans un grand nombre d'individus sains de contrôle. Nous montrons que les variantes propres à la maladie affectent la localisation d’EWSR1 dans les neurones moteurs. Nous offrons également plusieurs lignes indépendantes de preuve, in vitro et in vivo, que EWSR1 a des propriétés semblables que TDP-43, FUS et TAF15, y compris le comportement sujette à l'agrégation in vitro et la capacité de conférer la neurodégénération chez la drosophile. L’analyse post-mortem des cas sporadiques d’ALS a également révélé un niveau cytoplasmique d’EWSR1. Ensemble, nos études mettent en évidence un rôle potentiel pour l’EWSR1 dans la SLA, fournissent une collection d'essais fonctionnels qui serviront à évaluer les rôles des autres protéines liant l'ARN dans la maladie et soutiennent un nouveau concept notamment qu'une classe de protéines liant l'ARN sujettes à l’agrégation pourrait contribuer largement à la SLA et les maladies neurodégénératives connexes.

Traduction : Ligue SLA : Anne

Source : PubMed