SLA : Les souris SOD1 aident les chercheurs à identifier une composante immunitaire

Si la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) n’est habituellement pas évoquée comme une maladie inflammatoire, les réactions aux inflammations font partie de la pathogénèse de la maladie. Une équipe de chercheurs, dirigée par le Dr. Howard Weiner du Département de Neurologie du Centre pour maladies neurologiques de l’hôpital ‘Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School’ de Boston au Massachusetts, a découvert récemment une voie neuro-inflammatoire majeure de la SLA, en utilisant des souris génétiquement modifiées SLA, modèle B6SJL-Tg(SOD1*G93A)1Gur/J (002726), dénommées souris SOD1. L’équipe de Weiner utilisa, en outre, des anticorps monoclonaux pour interférer avec cette voie et atténuer la SLA chez les souris SOD1. Les découvertes de l’équipe pourraient aider les physiciens à identifier les signes et stades précoces de la SLA et introduire de nouvelles thérapies pour la maladie.

Une voie neuro-inflammatoire mise en cause
Les études des réactions inflammatoires des maladies neuro-dégénératives comme la SLMA butaient sur l’incapacité des chercheurs à distinguer les macrophages (monocytes) qui s’infiltrent dans le système nerveux central de ceux qui y résident naturellement, les microglies. L’équipe de Weiner a découvert un marqueur pour les différencier : les monocytes infiltrés expriment le Ly6C, tandis que les microglies résidantes expriment le CD39. Weiner et son équipe ont utilisé ces marqueurs différents pour délimiter une voie neuro-inflammatoire majeure de la SLA chez la souris SOD1. Leurs principaux résultats peuvent se résumer ainsi :

• Avant la déclaration de la maladie et tout au long de sa progression, les microglies de la moelle épinière et les monocytes spléniques (de la rate) de la souris SOD1 expriment des signatures inflammatoires miRNA différentes.

• Un mois avant la déclaration de la maladie et tout au long de sa progression, les proportions des monocytes spléniques importées et cellules myéloïdes (de la moelle osseuse) de la moelle épinière des souris SOD1 ont augmentés continuellement, tandis que celle des microglies résidents a régulièrement diminué.

• Au fur et à mesure de la progression de la maladie, les microglies de la moelle épinière expriment de plus en plus la cytokine CCL2, important directement des monocytes spléniques Ly6C, avec l’expression concomitante de plus en plus du récepteur CCL2, le CCR2.

• Le traitement avec des anticorps monoclonaux anti-Ly6C (mAbs) diminue les gènes pro-inflammatoires dans les monocytes spléniques et importées de la moelle épinière, diminue l’importation de monocytes spléniques dans la moelle épinière, diminue la perte de microglies et de neurones de la moelle épinière, inverse l’atrophie splénique, retarde la déclaration de la maladie et augmente l’espérance de vie des souris SOD1.

• Les phénotypes inflammatoires, plus spécifiquement les profils d’expression miRNA d’humains CD14+CD16- et de monocytes murins (de rongeurs) Ly6C, équivalents fonctionnels, sont similaires, validant ainsi les souris SOD1 comme modèle SLA.

• Les profils d’expression de la SeP (sclérose en plaques), maladie neuro-dégénérative classique, et de la SLA présentent de nombreuses similitudes.

En résumé, Weiner et ses collègues ont démontré que les réponses inflammatoires contribuent à la dégénérescence SLA des motoneurones et suggèrent que cibler les monocytes spléniques inflammatoires avec du mAbs pourrait diminuer la SLA. Leur découverte de l’expression de signatures inflammatoires de monocytes spléniques deux mois avant la déclaration de la maladie suggère que les profils inflammatoires pourraient être utilisés pour détecter des signes précoces ou déterminer les stades de la SLA.

Traduction : Fabien

Source : The Jackson Laboratory