IPS: prêt, mise, vérifier?

19-10-2012

Mis en boîte par Michelle Pflumm, Ph.D.

Des chercheurs travaillent dur pour découvrir et développer des médicaments pour la SLA. Mais avec quatre produits pharmaceutiques tombant hors du pipeline en phase II ou III seulement les neuf dernier mois, un nombre croissant de scientifiques pensent en dehors de la boîte modèle dans l'espoir d'identifier de médicaments plus efficaces pour la maladie.

Une stratégie qui en ressort est d'utiliser des technologies de reprogrammation basées sur des cellules de souche pour développer des modèles cellulaires de SLA. Des neurones moteur sont récréés depuis des cellules de peau obtenues de gens avec la SLA et de contrôles de santé. Puis, ces cellules sont caractérisées et comparées dans l'espoir d'identifier des différences appelées « phénotypes » qui ressemblent à des aspects clés dans la maladie.

L'idée: identifier des médicaments SLA potentiels, faire remonter des neurones moteur malades dans le laboratoire et puis vérifier les produits pharmaceutiques pour leur rémède.

« Il a été un peu frustrant qu'il y a eu un nombre de thérapies qui ont été découverts dans des modèles précliniques de la maladie qui n'ont pas eu un effet démontrable dans des procès cliniques, » dit le neurologue Sreven Finkbeiner MD PhD de la University of California San Francisco (UCSF). « En utilisant de neurones humains, particulièrement ceux de patients avec la maladie, peut-être nous aurons un modèle qui nous donnera des aperçus plus pertinents dans la maladie qui peuvent aussi être utiles pour trouver de petites molécules qui pourraient avoir un effet thérapeutique. »

Maintenant, des chercheurs de la Tokyo University au Japon rapportent le développement d'une plateforme de vérification basée sur des cellules de souche (iPS) induites pluripotentes qui pourrait être utilisé pour découvrir des médicaments potentiels pour la SLA.

Les résultats viennent talonner une étude Etats-Unis Grande Bretagne antérieure dans laquelle des scientifiques tels que Steven Finkbeiner MD PhD démontrèrent que les neurones moteur pouvaient être récréés au labo montrant de signes révélateurs de la malaidie.

Ensemble, ces études préparent le chemin vers l'usage d'alignement de cellules iPS dérivées de patient comme outil pour découvrir de nouveaux produits pharmaceutiques pour la SLA.

« [Nous] avons l'espoir que ces phénotypes pouvaient être une cible de vérification,” écrit le neurologue Harusiha Inoue MD PhD de la Kyoto University qui mène l'étude à ALS Today. “Nous pensons que le progrès scientifique/ les progrès techniques seraient néanmoins requis. »

Les découvertes sont publiées ce mois dans Science Translational Medicine.

L'équipe basée à Kyoto University créa de lignes de cellules iPS depuis trois patients SLA et sept personnes saines et leur poussa vers un mode de neurone moteur.

Les chercheurs découvrirent que les neurones moteur générés depuis des personnes avec la SLA parurent à être similaires à ceux au lancement de la maladie. Les neurones moteur accumulèrent des masses de la protéine

TDP-43 dans leur cytoplasme. Et des cellules ressemblant des nerfs parurent être plus vulnérable au stress oxidatif

L'équipe traita alors des neurones moteur avec quatre produits chimiques pour valoriser leur utilité potentielle en identifiant des produits pharmaceutiques pour la SLA. L'équipe trouva que le traitement avec un produit chimique, l'acide anacardique, fit tomber des niveaux de TDP-43 -pour une grande partie dans le cytoplasme- par près de 150 fois. Ensemble, les trouvailles suggèrent que la soi-disante plateforme de vérification pouvait être potentiellement utilisé pour découvrir de nouveaux produits pharmaceutiques pour la maladie.

  

  La SLA dans un plat. Des chercheurs récréèrent des neurones moteur de gens avec une forme héréditaire de la SLA, en connection à une mutation dans le facteur de transcription TDP-43, Image: Emw, Wikipedia Commons.

 

 

 

 

Cela rend à être le même.

Néanmoins des défis clés doivent être adressés avant que des vérification basés sur des iPS ne deviennent une pratique routine de 'découverte de médicament'. Des neurones moteur peuvent nécessiter jusqu'à 2 mois pour être crées au laboratoire.. En plus, des vérification basés sur des iPS peuvent être chers: près de trois à cinq fois ceux des vérifications souris conventionnels selon Steven Finkbeiner MD PhD. Mais le plus grand défi auquel font face ceux qui découvrent et développent des produits pharmaceutiques est la variabilité.

Les chercheurs restent incertains quant à la grandeur de la plateforme de vérification qui est nécessaire pour réellement capter l'hétérogénéité de la maladie. Combien de gens avec la SLA doivent être recrutés? Combien d'alignements de cellules ont finalement besoin d'être vérifiées particulièrement vis-à-vis de l'identification de médicaments pour la maladie sporadique?

Des scientifiques partout dans le monde travaillent très dur pour créer des batteries d'alignement de cellules à partir de gens avec la SLA dans l'espoir d'identifier des alignements de cellules clés qui représentent des sous-mises de la maladie et en même temps, de règler les différences des arrière-plans génétiques.

En outre, les scientifiques restent incertains quant à quels alignements de cellules iPS génèrent de neurones moteur qui ressemblent à ceux dans chaque cas individuel de la SLA. Des alignements de cellules iPS originaires de la même personne avec la SLA peuvent différer vu les différences dans les degrés de réprogrammation ou d'autres changements qui se produisent dûs aux conditions culturelles.

Pour rencontrer le soi-disant défi de variabilité de clones, des chercheurs UCSF sont en train de développer des essais basés sur des cellules uniques qui peuvent être utilisées pour mesurer les avantages de médicaments de SLA potentiels dans des neurones moteur individuels passés le délai. « Nous sommes en sorte en train de traiter des cellules comme des patients. Chaque cellule sert à sa propre vérification, » explique Steven Finkbeiner MD PhD. « Cela semble avoir bien aidé la variabilité. »

Entre temps, l'équipe basée à la Kyoto University, en accord avec Harushisa Inoue MD PhD, travaille très dur pour créer de meilleures méthodes pour créer de cellules iPS plus consistantes qui produisent assez de neurones moteur pour des fins de vérification.

En regardant au-delà, des scientifiques anticipent que ces stratégies non seulement peuvent aider à identifier de médicaments nouveaux potentiels mais en plus peuvent identifier ces gens-là avec la SLA qui en tirent avantage, ceux avec la maladie sporadique inclus.

« Sans être capable de mettre une mutation génétique à la pointe, nous pouvons néanmoins être apte à identifier, subdiviser des patients en se basant sur leur physiologie cellulaire pour diriger le choix de médicaments,” dit Steven Finkbeiner MD PhD. “Au lieu de mesurer la pression de sang, nous pouvons mesurer l'homéostase de protéines ou quelque autre voie interne qui peut être un filament en commun dans ces maladies. »

Pour découvrir plus sur comment les scientifiques espèrent utiliser des cellules de souche à mieux comprendre pourquoi des neurones moteur dégénèrent chez des gens avec la SLA, lisez ALS motor neurones made easy? Pour mieux comprendre sur les défis amenant des stratégies de traitement basées sur des cellules de souche en clinique, essayez Neuralstem: surging immunosuppression? et Operation Protecion.

 

Traduction : Eric De Keyser

Source : ALS TDI

 

Deuxième prise. Des scientifiques récréèrent des cellules de souche au labo en remettant la montre en arrière dans des cellules de la peau (fibroblastes) obtenues par une biopsie de la peau. Ces cellules reprogrammées sont mises en référence à des cellules de souche pluripotentes induites (iPS). Vidéo: Genetics Policy Institute.

 

Des scientifiques renés aux neurones moteur récréèrent de neurones moteur chez des gens avec la SLA en poussant de cellules iPS dans un mode de neurone moteur. Ici, de neurones moteur de souris saine sont générés.
Vidéo: SBI Biosystems.