Découverte d’un lien génétique

Des Chercheurs découvrent un lien génétique entre les deux types de la SLA

La découverte pourrait amener à une thérapie pour la SLA.

CHICAGO – Des chercheurs de la Northwestern University Feinberg School of Medecine ont trouvé un lien entre les formes sporadiques et familiales de la Sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative.

Des chercheurs ont découvert qu’une protéine nommée FUS forme des inclusions caractéristiques cytoplasmiques de type écheveau dans les neurones moteurs de la moelle épinière dans la plupart des cas de la SLA. Des mutations dans ce gêne étaient déjà relatées précédemment à un petit sous-groupe de cas de la SLA familiale. Des chercheurs ont ainsi relaté une cause génétique rare à la plupart des cas de la SLA, ouvrant la voie à une thérapie rationnelle basée sur un objectif moléculaire connu.

Cette étude a été publiée récemment online dans les Annals of Neurology.

La SLA est une maladie où les cellules nerveuses qui contrôlent les muscles dans le cerveau et la moelle épinière (les neurones moteurs) dégénèrent, ce qui provoque une paralysie rapide et la mort dans une période de trois à cinq ans après que le début des symptômes a été constaté. La plupart des cas de la SLA font partie d’une étiologie inconnue et apparaissent comme une SLA sporadique. Quelque 5 à 10 % des cas de la SLA sont d’origine familiale. Certaines formes de la SLA sont provoquées par des mutations génétiques dans des gênes bien spécifiques.

Des mutations dans le gêne dismutase Cu/Zn superoxide (SOD1) représentent quelque 20% des cas de la SLA familiale. Des mutations dans le gêne de liaison protéinique ADN TAR (TDP43) et le gêne FUS se trouvent dans quelque 4 à 5% des cas de la SLA familiale. En tout, on trouva des mutations dans des gênes spécifiques dans quelque 30% des cas de la SLA familiale.

Contrairement à la SLA familiale, l’étiologie et les mécanismes pathogéniques qui sont à la base de la SLA sporadique – 90% de tous les cas de la SLA- sont restés souvent inconnus. La compréhension des causes et des mécanismes pathogéniques de la SLA sporadique est un des plus grands défis de cette maladie.

Pour cette étude des chercheurs ont étudiés post-mortem les moelles épinières et les cerveaux d’une centaine de cas, 78 avec la SLA et 22 dans un groupe de contrôle. Ils découvrirent une pathologie FUS dans les moelles épinières de tous les cas atteints de la SLA, sauf dans quelques cas avec des mutations SOD1. Mais une pathologie FUS n’était pas présente dans les cas de contrôle sans la SLA.

« Cela modifie le jeu car cela établit un lien dans le développement de la SLA sporadique et une cause connue de la SLA familiale », affirma l’auteur senior Teepu Siddique, M.D., de Les Turner ALS Foundation/Herbert C. Wenske Professor du Davee Department of Neurology et Clinical Neurosciences à Feinberg et un neurologue au Northwestern Memorial Hospital.

« Notre découverte ouvre un tout nouveau domaine de recherche pour une thérapie rationnelle pour toutes les formes de la SLA, » ajouta Siddique. « C’est le saint graal pour les chercheurs dans ce domaine. »

« Il n’y a pas de thérapie pour la plupart des cas de la SLA, parce que la cause n’était pas connue, » disait Siddique. « Trois gênes ont été identifiés dans la SLA, mais le problème était de trouver le lien entre la SLA héréditaire et la SLA sporadique. » « Nous avons identifié la pathologie FUS dans la SLA sporadique et la plupart des cas de la SLA familiale, » disait Han-Xiang Deng, M.D., associate professor of neurology à Feinberg et auteur dirigeant de la revue. « Les patients atteints de la pathologie FUS comptent pour quelque 90% de tous les cas de la SLA. Nos conclusions suggèrent que l’interaction pathologique de FUS avec d’autres protéines est un thème général dans la dégénérescence des neurones moteurs dans la plus grande partie des cas de la SLA. Nous pensons que ceci est un pas important dans la constitution d’une carte pathogénique générale de la dégénérescence des neurones moteurs. Ce qui est également important, c’est que cela pourrait être une voie nouvelle pour le développement de thérapies au travers de la fixation de l’objectif de ces inclusions contenant ces FUS. »

La seule exception à cette nouvelle conclusion est lorsque la SLA familiale est associée à une mutation sur le gêne SOD1. Chez ces patients et dans les modèles de souris SOD1 transgéniques mutants, les chercheurs ne trouvèrent pas de preuve d’une pathologie FUS.

« Cela nous dit qu’une voie différente de pathogénèse est suivie, de sorte que le traitement de cette forme de la maladie devrait être différente, » disait Deng.

L’étude fut soutenue par le National Institutes of Health, les Les Turnes ALS Foundation, le Vena E. Schaff ALS Research Fund, le Harold Pos Research Professorship, le Herbert and Florence C. Wenske Foundation, le David C. Asselin MD Memorial Fund et les Les Turner ALS Foundation/Herbert and Florence C. Wenske Professorship.

Traduction : L.M.

Source : ALS Independence