Des mécanismes pathologiques qui sont à l’origine de la neurodégénération menée par TDP-43 dans les troubles DLFT-SLA

Un court résumé de l’article publié par Christine Van Broeckhoven 

Jonathan Janssens 1,2 et Christine Van Broeckhoven 1,2*
1.Groupe des maladies neurodégénératives, département de la génétique moléculaire, VIB, Anvers, Belgique
2.Laboratoire neurogénétique Institut Born-Bunge, Université d’Anvers, Anvers, Belgique
*Auteur correspondant : Prof.Dr.Christine Van Broeckhoven, Phd, Dsc, Groupe des maladies neurodégéneratives, département de la génétique moléculaire, VIB, Université d’Anvers-CDE, Universiteitsplein 1, B-2610 Anvers, Belgique,
Tél. : +32 3 265 1101 ; Fax : +32 3 2651112
Adresse e-mail : christine.vanbroeckhoven@molgen.vib-ua.be

Résumé
L’agrégation d’un pliage erroné de la protéine 43 ( TDP-43 ) liante TAR ADN est une caractéristique remarquable des processus neurodégénératives détectées dans de différentes maladies neurologiques, surtout chez la plupart des patients avec une diagnose de démence fronto-temporale lobaire et de SLA.

Un lien direct de causalité avec la TDP-43 protéinopathie cérébrale a été démontré par l’identification des mutations pathogènes dans TARDBP, le gène encodant TDP-43, auprès des familles SLA.

Quoique TDP-43 protéinopathie a été observée également auprès des porteurs de mutations dans pas mal de gènes associés avec SLA et DLFT, ceci montre le rôle important de TDP-43 dans le processus de la neurodégénération.

Des preuves accumulatives ont dirigé la recherche vers un rôle important pour le métabolisme RNA affaibli et l’homéostase des protéines.

Ce résumé envisage d’accentuer et de discuter la connaissance actuelle des mécanismes pathologiques dirigés par TDP-43 qui mènent à une dégénération neurologique comme observée dans des protéinopathies TDP-43.

Sur base de la complexité des maladies neurologiques y associées, une compréhension profonde des modifications pathologiques essentielles sera indispensable pour des interventions thérapeutiques ultérieures.

Introduction
A côté de la symptomatologie clinique coïncidente la caractéristique commune de pathologie auprès de la plupart des patients est la protéine liante TAR ADN, 43 ( TDP-43 ), la protéine principale dans des inclusions ubiquitinées cytoplasmiques.

Jusqu´à maintenant TDP-43 est connu comme une protéine hautement conservée, liante la RNA nucléaire, concernée dans la régulation de la transcription et de l’épissage.

Un grand nombre de gènes semble être concerné dans le processus de RNA et de la dégradation des protéines, ce qui suggère que l’affaiblissement de ces processus puisse être primordial dans la cascade des maladies ( 42,43 ). La plupart des protéines encodées a été identifiée comme un ingrédient des inclusions pathologiques ce qui explique la base moléculaire hétérogène de DLFT et de SLA.

La découverte d’une mutation pathogénique GGGGCC ( G4C2 ) dans le gène C9orf72 accentuait la participation des trajets de RNA altéré dans la pathogenèse de DLFT/SLA. (table 1)

Des remarques finales
Un progrès considérable a été fait en éclaircissant la biologie de la protéinopathie associée avec la neurodégénération dans DLFT et SLA quoique les mécanismes moléculaires et cellulaires menant à la maladie, restent pour la plupart des cas évasifs.

Sur base de preuve génétique et pathologique il y a maintenant différents processus de maladie dans lesquels des traitements abîments du RNA, de l’homéostase des protéines, de l’autorégulation TDP-43 et de l’interaction améliorée de TDP-43 sont concernés.

Dès lors l’étiologie des maladies de SLA et DLFT est probablement multifactorielle avec de différents trajets convergents avec une caractéristique commune çàd le traitement TDP-43.

La fonctionnalité large du TDP-43 physiologique freint l’identification des anomalies liées aux maladies et par conséquent aussi le développement de bons traitements thérapeutiques.

Des modèles sur des animaux imitant les maladies SLA et DLFT sont et seront très informatifs pour gagner de nouvelles perspicacités de la biologie et de la pathogenèse de TDP-43.

La progression de la technologie iPSC a été très instructive et pourra créer de nouvelles possibilités pour étudier des processus de la neurodégénération liée avec TDP-43 et des stratégies thérapeutiques.

La pathologie de TDP-43 commune chez des patients SLA et DLFT suggère que des trajets qui dérangent l’intégrité de TDP-43, puissent être les mêmes chez des patients avec une étiologie clinique, pathologique et génétique différente.

Pourtant on se demande toujours quels processus de maladie sont essentiels pour activer la pathogenèse liée à TDP-43.

Vous pouvez lire l’article complet, publié sur internet le 29/07/2013, dans « Human Molecular Genetics : Pathological Mechanisms Underlying TDP43 Driven Neurodegeneration in DLFT-ALS Spectrum Disorders ».

Traduction : Axel Massart

Source : Oxford Journals