Een overzicht van de mogelijke rol van de aanlevering van medicijnen met behulp van nano-technologie in Amyotrofische Laterale Sclerose: Lessen geleerd van andere neurodegeneratieve stoornissen

Zamanzima Mazibuko, Yahya E. Choonara, Pradeep Kumar, Lisa C. Du Toit, Girish Modi, Dinesh Naidoo, Viness Pillay

Inleiding

Dokters en wetenschappers blijven het moeilijk hebben om de stoornissen van het centrale zenuwstelsel te behandelen. Sommige van deze stoornissen leiden tot graduele verlies van lichaamsfuncties en hebben uiteindelijk de dood tot gevolg. Onder andere de ziekte van Alzheimer, Parkinson, Huntington en Amyotrofische Laterale Sclerose zijn zulke neurodegeneratieve stoornissen. Ondanks uitvoerig onderzoek is er slechts een beperkte vooruitgang gemaakt in de behandeling van deze aandoeningen, wat voor een groot deel te wijten is aan de bloed-hersen barrière (BHB). Deze barrière verhindert dat o.a. medicijnen doordringen tot in de hersenen. Sommige onderzoeken richten zich nu op behandeling door het gebruik van stamcellen, antitoxines gericht tegen mutante vormen van koper en zink superoxide dismutase (SOD1), en nanotechnologie.

In dit overzicht worden verschillende theorieën omtrent de patho-fysiologie en klinische studies van ALS bekeken. Tot op heden is er slechts één medicjin, riluzole goedgekeurd door de US FDA. Wij stellen dat sommige medicijnen die niet succesvol bleken betere resultaten zouden hebben vertoond indien de klinische studies beter waren opgesteld en indien de aflevering van de medicijnen in het lichaam beter zou zijn geweest. Studies op gelijkaardige aandoeningen die het afleveringssysteem van de medicijnen wel bekijken, en de lessen die hieruit getrokken worden eveneens besproken.

De hypothesische oorzaak van ALS

Motorneuronziektes, zoals ALS, zijn progressieve, neurodegeneratieve aandoeningen die worden gekenmerkt door het afsterven motorneuronen. De ziekte veroorzaakt spasticiteit, overactieve reflexen, spieratrofie, fasciculatie en zwakheid.

ALS komt voor op 1,5 tot 2,5 op 100000 mensen, meestal tussen de 55 en 75 jaar. De verwachte overleving vanaf het begin van de symptomen is 3 jaar. In ongeveer 90% van de gevallen komt de ziekte sporadisch (sALS) voor, bij de overige 10% is de ziekte familiaal (fALS). De oorzaken van ALS zijn onbekend, waardoor de ontwikkeling van een doeltreffende behandeling moeilijk is. Verschillende behandelingsmethoden zijn getest, de meeste bleken echter niet doeltreffend, hadden ernstige neveneffecten of gaven geen verbetering in overleving. Als oorzaak van het mislukken van deze studies werden verschillende redenen gegeven, o.a. de complexe opzet van klinische studies voor ALS en inconsistente administratie van deze studies, een laag aantal stalen en onduidelijke eindpunten.

Enkele mechanismen die mogelijk bijdragen tot de neurodegeneratieve progressie van ALS worden hieronder verder besproken.

Oxidatieve stress en dysfunctionering van de mitochondriën

In de cel kunnen reactieve zuurstofverbindingen voorkomen als gevolg van het celmetabolisme of door een ontstekingsreactie van neuronen. Deze reactieve zuurstofverbindingen kunnen schade toebrengen aan de macromoleculen in de cel, dit wordt oxidatieve stress genoemd. Zo kunnen o.a. DNA mutaties veroorzaakt worden. Enzymes in de cel kunnen deze schadelijke zuurstofverbindingen uitschakelen.

Verschillende studies hebben oxidatieve stress in neuronen gelinkt met familiale ALS.

Gendefecten

Verschillende mutaties die ziektes veroorzaken zijn aangetoond in families met fALS. Deze mutaties kunnen in dieren worden ingebracht om een ALS fenotype te verkrijgen. Vooral de ALS-veroorzakende mutaties in het SOD1 gen zijn wijdverbreid en het best bestudeerd.

Proteïne aggregatie

Superoxide dismutases zijn een groep enzymes die de conversie van superoxide anionen kunnen katalyseren. ALS zou veroorzaakt kunnen worden door een mutatie in deze enzymen, die vaak aggregeren in de cel, en wat resulteert in neurotoxiciteit.

Glutamaat en excitotoxiciteit

De onregelmatige stimulatie van glutamaat receptoren (GluRs) resulteert in excitotoxische letsels die leiden tot een sterk verhoogd niveau van calcium dat de neuronen binnenkomt. Dit proces zou een van de pathofysiologische mechanismen zijn van beide types van ALS.

Slechte regulatie van groeifactor

De defectieve coördinatie van neurotrofische factor is, op basis van diermodellen, voorgesteld als een primaire of secundaire oorzaak van het verlies van motorneuronen in ALS. Vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) wordt hierbij ook onderzocht.

Hoewel in diermodellen een behandeling met neurotrofische factoren meestal positieve resultaten geeft, vertonen ALS-patiënten in het algemeen weinig verbetering. Dit kan te wijten zijn dat de meeste patiënten sALS hebben, terwijl de diermodellen meestal fALS vertonen.

Medicijnen in klinische studies van ALS

De verschillende bovengenoemde hypotheses vormen de basis van veel klinische studies. De theorie van de oxidatieve stress leidde tot studies met antioxidanten, zoals vitamie E, echter telkens zonder bevredigende resultaten.

Ook neurotrofische factoren werden getest, vaak met negatieve resultaten of slechts minimaal succes. Momenteel lopen fase I en II studies om de intracerebroventriculaire toediening van VEGF in patiënten met ALS verder te onderzoeken.

Testen met minocycline, een ontstekingsremmend antibioticum dat apoptose verhinderd, werden uitgevoerd, omdat het neuroprotectieve eigenschappen heeft in neurodegeneratieve aandoeningen, en ook de anti-glutaminergene behandelingen werden bekeken. Deze bleken echter niet effectief.

Riluzole is ook een gutamaat antagonist, en is het enige medicijn dat goedgekeurd is door de US FDA voor de behandeling van ALS. Bij een studie bleek overleving van ALS-patiënten bij het gebruik van riluzole aanzienlijk verbeterd. Dit therapeutische effect is het grootst tijdens de eerste 12 maanden van gebruik, en verminderd daarna. Daarom is er een verbetering nodig in de behandeling van ALS en gelijkaardige neurodegeneratieve aandoeningen.

Hiervoor zijn meer dan 30 therapeutische middelen zijn getest, echter vaak met negatief resultaat. Daarom focussen onderzoekers nu op manieren om klinische studies te verbeteren en om nieuwe medicijnen voor ALS te identificeren.

Een belangrijk aspect hiervan is om biomerkers te identificeren die een vroege diagnose van ALS mogelijk maakt, aangezien men hoopt dat toekomstige behandelingsmethoden meer effectief zouden zijn in de vroege fase van de ziekte. Daarnaast moet er een manier vastgelegd worden om het effect van een middel te meten en om correcte dosissen van het medicijn tijdens de trials vast te leggen. Ook moet het gebruik van dierenmodellen als voorspellers voor mensen bekeken worden, aangezien het niet zeker is dat dierenmodellen altijd representatief zijn.

Het falen van de therapeutische middelen zou ook te wijten kunnen zijn aan de uitdagingen die deze middelen hebben om hun doel te bereiken. De bloed-hersen barrière (BHB) is een groot obstakel voor de ontwikkeling van medicijnen die het centraal zenuwstelsel als doel hebben. De BHB verhindert de doorgang van xenobiotische moleculen naar de hersenen, waardoor ze hun doel moeilijk kunnen bereiken. Dit lijkt, samen met de problemen in klinische studies, de belangrijkste factor bij het gebrek van efficiëntie van deze middelen. Door de BHB is de biobeschikbaarheid van deze middelen zeer laag. Ook de absorptie van het medicijn via de maag kan sterk gereduceerd zijn. Een toename in dosage om dit te counteren heeft vaak niet het gewenste effect.

Manieren om de biobeschikbaarheid van therapeutische middelen te verhogen, ofwel door verhoogde absorptie door de maag, ofwel door het manipuleren van de BHB, is dus een aspect dat meer onderzoek vereist.

Moeilijkheden en vooruitzichten voor het formulation succes over de BHB in ALS-therapie

De BHB is relatief ondoordringbaar voor verschillende molecules zoals proteïnen, kleine peptiden en aminozuren. Kleine lipofiele molecules kunnen gemakkelijk langs de bloedvaten passeren via passieve diffusie, terwijl grotere, geladen moleculen hulp nodig hebben, bijvoorbeeld door kanalen. Deze gecontroleerde passage wordt geregeld door de haarvaten in de hersenen. De passage gebeurt slechts in 1 richting, van het plasma naar de hersenen of omgekeerd, en hangt af van de concentratie van de molecules. Bij patiënten met ALS is de BHB gewijzigd, en dit terwijl de mechanismen van de aflevering van medicijnen vertrouwen op een intact BHB. Bij de ontwikkeling van een behandeling van ALS moet dus rekening gehouden worden met een beschadigd BHB.

Gespecialiseerd systeem voor de aflevering van therapeutische middelen: een mogelijke oplossing

Afleveringssystemen voor gentherapie

Er zijn vooruitzichten in het gebruik van gentherapie voor de behandeling van ALS. Neurotrofische factoren toonden potentieel in het voorkomen van de degeneratie van motorneuronen in cultuur en in vivo, na perifere zenuwschade. Systematische toediening van neurtrofische factoren limiteert echter hun efficiëntie. Verschillende studies incorporeerden biologische componenten als dragers voor deze neurotrofische factoren. Hierbij kunnen genetisch gemodificeerde cellen worden ingeplant die de neurotrofische factoren uitscheiden.

Nano-Drug afleveringssysteem: structuur en functionele eigenschappen

Volgens de Nationaal Nanotechnologisch Initiatief van de Verenigde staten is nanotechnologie ‘de mogelijkheid om materie op het niveau van individuele atomen en moleculen te manipuleren om zo nieuwe materialen, toestellen, en systemen met fundamenteel nieuwe eigenschappen en functies te creëren die te danken zijn aan hun kleine structuren”.

Er zijn verschillende partikels van nano-grootte gekend voor biomedische toepassingen, elk met eigen fysicochemische eigenschappen. Deze partikels kunnen langs de BHB passeren en hun therapeutische of diagnostische functie uitvoeren. De partikels kunnen ook de passage van medicijnen langs de BHB mediëren. Verschillende afleveringssystemen op nano-grootte zijn ontwikkeld voor de ziekte van Alzheimer en Parkinson. Voor ALS en de ziekte van Huntington is het gebruik van deze nano-partikels echter weinig onderzocht.

Lessen geleerd van nanotechnologie in andere neurodegeneratieve aandoeningen

Er zijn meer voorbeelden van het gebruik van nanotechnologie bij het testen van nieuwe behandelingen voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson dan voor ALS. Deze voorbeelden kunnen echter geëxtrapoleerd worden naar ALS, en verschillende methodes kunnen ook onderzocht worden tijdens de zoektocht naar een behandeling voor ALS.

Deze testen zitten echter nog in hun beginfase, en meer onderzoek is nodig om het potentieel te bepalen van deze afleveringssystemen voor de behandeling van ALS.

Aanbevelingen voor de toekomst

Aangezien er slechts een minimale behandeling bestaat voor ALS, is er meer onderzoek nodig naar een doeltreffende behandeling met negeerbare neveneffecten. De BHB verhindert de penetratie van therapeutische middelen in de hersenen. Daardoor is er dus een afleveringssysteem nodig die deze barrière omzeilt en een hoge biobeschikbaarheid oplevert.

Zowel het gebruik van nanotechnologie als het gebruik van stamcellen als dragers voor therapeutische middelen zijn hierbij mogelijke strategieën. Slechts een beperkt aantal pogingen zijn ondernomen om een behandeling voor ALS te ontwikkelen, en slechts enkele gebruiken nanotechnologie. Aangezien enkel riluzole is goedgekeurd door het US FDA, is het duidelijk dat klinische studies gefaald hebben om gewenste resultaten te produceren.

Het ideale afleversysteem voor de hersenen is biocompatibel, bioafbreekbaar, heeft een extreem lage toxiciteit, behoeft een minimale hoeveelheid medicijn voor maximale therapeutische uitkomst en is in staat om een therapeutisch middel te dragen en het in actieve vorm af te leveren op de doelsite. Daarnaast moet het systeem het therapeutische middel voor een langere tijd op de doelsite kunnen weerhouden, langzaam afbreken en alzo een duurzame aflevering van het middel verzekeren, en het moet ook praktisch zijn.

Zulke afleveringssystemen zijn nog weinig onderzocht voor de behandeling in ALS. Gezien de vele theorieën omtrent de pathofysiology van ALS, zou een multifunctioneel afleveringssysteem gewenste resultaten kunnen opleveren. Geteste therapeutsiche middelen tonen weinig tot geen effect. Een combinatie van deze middelen, geïncorporeerd in een multifunctioneel systeem zou daardoor een interessante onderzoekspiste vormen. Daarnaast is er onderzoek uitgevoerd inzake implanteerbare en/of injecteerbare hydrogels voor de behandeling van tumoren en andere ziekten. Deze zouden ook voordelig kunnen zijn bij het ontwerp van een afleveringssysteem dat alle eerdergenoemde eigenschappen bezit. Het is aangetoond dat polymere hydrogels eigenschappen beschikken die zeer bruikbaar zijn in afleveringssystemen, ondermeer het langzaam afbreken om zo een therapeutisch middel af te scheiden dat wordt geactiveerd door een externe stimulus, zoals temperatuur. Een combinatie van nanopartikels met een hydrogel zou voordelen van de twee systemen kunnen opleveren. Dit is geprobeerd voor de behandeling van andere ziektes, zoals kanker, en zou kunnen gebruikt worden voor de ontwikkeling van een systeeem voor ALS.

Problemen bij de ontdekking of ontwikkeling van een doeltreffende behandeling zijn onder andere de moeilijkheid bij het ontwerpen en uitvoeren van klinische studies. Dit aspect moet grondig onderzocht en verbeterd worden, wat zou kunnen resulteren in een stijging in het aantal goedgekeurde therapeutische middelen. Veel ontwerpen van klinische studies hebben geen positieve resultaten opgeleverd omdat er moeilijkheden zijn o.a. bij het managen van ALS, het gebrek aan biomerkers voor een vroege diagnose en het gebrek aan een maat voor het effect van een medicijn. Daarom moeten er met deze, en vele andere aspecten in overweging gehouden worden bij het ontwerpen van klinische studies voor ALS. Dit zou mogelijk de huidige toestand van deze aandoening kunnen veranderen.

Conclusies

Therapie gebaseerd op dragers in neurodegeneratieve ziektes heeft de mogelijkheid om problemen geassocieerd met de extensieve schade aan de neuronen in ALS en de BHB te bannen. Nanotechnologie is een van de belangrijkste mogelijkheden om genen en medicijnen op een efficiënte manier af te leveren in aangetaste zones, en dit met verminderde neveneffecten en een verminderede moeilijkheid om de BHB te passeren. Biologische componenten zoals stamcellen bieden zowel afleveringssysteem voor therapeutische middelen als eigen voordelen bij het beschermen van motorneuronen. Veel therapeutische middelen waren niet succesvol in menige klinische studies, mogelijk als gevolg van een aantal problemen, onder welke een lage biobeschikbaarheid en negatieve neveneffecten. De introductie van nanotechnologie of stamcellen aan deze middelen zou betere resultaten kunnen opleveren. ALS heeft vele gefaalde therapeutische middelen, en zover wij weten is het onderzoek naar de implementatie van nanotechnologie slechts minimaal. Het gebruik van nanotechnologie zou meer onderzocht moeten worden, ook om de efficiëntie van sommige therapeutische middelen voor ALS te verbeteren die een minimaal succes vertoonden in eerdere klinische studies. De resultaten zouden mogelijk een positieve uitslag kunnen hebben voor ALS-patiënten. 

 

Vertaling: Els

Bron: Journal of Pharmaceutical Sciences