Is als een meerstappenproces?

London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londen, VK

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) bezit een aantal intrigerende kenmerken die vooralsnog onverklaard blijven. Het is een ziekte van volwassenen, zelfs als iemand geboren wordt met een genmutatie die het risico op ALS verhoogt. De ziekte begint plots en verergert snel, verscheidene ALS-genen vertonen pleiotropie en ALS lijkt aan te vangen in één bepaalde neurale zone, om zich dan te verspreiden. Deze kenmerken zijn consistent met de hypothese dat ALS een meerstappenproces is.

Meerstappenmodellen werden eerder al gebruikt voor kanker, maar worden pas sinds korte tijd toegepast op ALS. Deze modellen leveren voorspellingen op die niet alleen stroken met de bovengenoemde kenmerken en met andere aspecten van de epidemiologie van ALS, zoals: (i) er bestaat een lineare relatie tussen log(incidentie) en log(leeftijd); (ii) de richtingscoëfficiënt van 5 geeft aan dat ALS een proces is in zes stappen; (iii) the richtingscoëfficiënt (log(incidentie) vs. log(leeftijd)) is lager bij degenen met een ALS-familiegeschiedenis, wat aangeeft dat ze ten minste één stap hebben geërfd; (iv) de richtingscoëfficiënt verschilt ook qua locatie waar de ziekte aanvangt (spinaal heeft een lagere richtingscoëfficiënt dan bulbair), qua leeftijd van de aanvang en qua overlevingsduur, wat aangeeft dat deze variabelen verschillende subgroepen van patiënten zouden kunnen weergeven met een verschillend aantal stappen in hun ziekteverloop; er is meer bepaald een lagere richtingscoëfficiënt voor ALS die op latere leeftijd inzet met een lange overlevingsduur, wat aangeeft dat deze subgroep van patiënten mogelijk klinisch verschillend is.

Het model is ook consistent met bepaalde aetiologische theorieën over ALS (b.v. aggregatie van proteïnen op de lange termijn), maar niet met andere (b.v. het vaak gebruikte dosisafhankelijke tweestappenproces van genetisch risico en omgevingstriggers). Het model biedt tevens de mogelijkheid dat sommige stappen dezelfde kunnen zijn voor verschillende neurologische aandoeningen, en de sequentie of aard van de blootstellingen die nodig zijn om de relevante stappen te induceren zou betekenen dat we tot verschillende uitkomsten komen, wat een verklaring biedt voor genetische pleiotropie. Bijgevolg kunnen sommige andere neurologische aandoeningen (b.v. frontotemporale dementie) dezelfde meerstappenprocessen behelzen, en andere dan weer niet (b.v. multiple sclerose).

Indien ALS een meerstappenproces behelst, heeft dit ingrijpende implicaties voor ons begrip van de ziektemechanismen, het samenspel van risicofactoren, en het verdere onderzoek dat nodig is om de stappen te identificeren. Het betekent dat blootstelling aan bepaalde omgevingen belangrijk kan zijn (en dat de effecten ervan kunnen worden voorkomen), zelfs bij degenen met overgeërfde mutaties die het risico op ALS verhogen. Het biedt ook de hoop dat de identificatie van de stappen kan leiden tot preventieve en therapeutische maatregelen, waaronder een betere stratificatie van de patiënten.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: The abstract book for the 26th International Symposium on ALS/MND