Onderzoekers ontdekken fundamentele pathologie achter ALS

De identificatie van de basisstoring in cellen die ten grondslag ligt van amyotrofische laterale sclerose en een vorm van dementie baant de weg naar de ontwikkeling van behandelingen die de ziekte voorkomen door neuronen te beveiligen.

Correspondent J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., voorzitter van het St. Jude Cell and Molecular Biology Department en onderzoeker aan het Howard Hughes Medical Institute. Redactie: St. Jude Children's Research Hospital

Een team geleid door wetenschappers van het St. Jude Children's Research Hospital en de Mayo Clinic heeft een biologisch basismechanisme vastgesteld dat zenuwcellen doodt bij amyotrofische laterale sclerose (ALS) en bij een gerelateerde genetische stoornis, namelijk frontotemporale dementie (FTD), die wordt aangetroffen bij sommige ALS-patiënten. 

Het onderzoeksteam werd geleid door J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., voorzitter van het St. Jude Cell and Molecular Biology Department en vorser aan het Howard Hughes Medical Institute; en door Rosa Rademakers, Ph.D., van de Mayo Clinic in Jacksonville, Florida. De bevindingen verschijnen vandaag in de krant Neuron.

De geïdentificeerde mutatie die de ziekte veroorzaakt is enig in zijn soort, zegt Taylor. In tegenstelling tot andere genetische ziekten legt de mutatie een bepaald enzyme in een biologische reactieketen niet lam. Veeleer produceert de mutatie een abnormale versie van een proteïne dat betrokken is bij een proces genaamd faseseparatie in cellen.

Faseseparatie is een mechanisme waardoor proteïnes zich rangschikken in georganiseerde verzamelingen, zogenaamde membraanloze organellen, die noodzakelijk zijn voor het ordelijk verloop van celfuncties. De onderzoekers stelden vast dat de mutatie bij ALS/FTD een abnormale versie produceert van een proteïne genaamd TIA1, een bouwsteen van dergelijke organellen. Het gevolg hiervan is dat, bij ALS, de proteïnes zich in de organellen ophopen en het afsterven veroorzaken van zenuwcellen die spieren aansturen. Bij FTD doodt de ophoping zenuwcellen in de hersenen. De onderzoekers stelden vast dat abnormale faseseparatie ook aan de basis zou kunnen liggen van Alzheimer.

Er bestaat op dit ogenblik geen afdoende behandeling voor ALS/FTD. De onderzoekers geloven echter dat hun bevindingen een veelbelovende richting kunnen aangeven bij de ontwikkeling van behandelingen gericht op het herstellen van het vermogen van zenuwcellen om organellen, waarvan de functionaliteit binnen de cel beëindigd is, af te breken.

De TIA1-mutatie werd ontdekt toen de wetenschappers het genoom analyseerden van een familie met ALS/FTD. De onderzoekers gingen na welk effect de mutatie had op de structuur van het TIA1 en stelden vast dat ze de eigenschappen van een zeer mobiele "staart" van het proteïne veranderde. Deze staartregio stuurt de mogelijkheden aan van het proteïne om zich samen te voegen met andere TIA1-proteïnes. Taylor en zijn collega's detecteerden in het verleden al dergelijke ongestructureerde proteïneregio's, de zogenaamde prionachtige domeinen, als onderdelen van cellulaire verzamelingen en hotspots van ziekteverwekkende mutaties.

In verdere studies ontdekten de onderzoekers dat TIA1-mutaties herhaaldelijk voorkwamen bij ALS-patiënten. Zij stelden ook vast dat dragers van de mutatie ook effectief de ziekte vertoonden. Toen zij hersenweefsel analyseerden van overleden ALS-patiënten met de mutatie, detecteerden ze een ophoping van organellen die TIA1 bevatten: de zogenaamde stressgranulen in de zenuwcellen. Dergelijke granulen vormen zich wanneer de cel stress ervaart bijvoorbeeld bij hitte, blootstelling aan chemische componenten en veroudering. Om te kunnen overleven isoleert de cel in de granulen genetisch materiaal dat codeert voor celproteïnes die niet echt noodzakelijk zijn voor overlevingsprocessen.

De granulen bevatten tevens een proteïne genaamd TDP-43, een andere bouwsteen van stressgranulen, en betrokken bij het veroorzaken van ALS. Bij labostudies en celexperimenten stelden de onderzoekers vast dat tengevolge van de TIA1-mutatie het proteïne meer "de neiging heeft tot samenklitten," waardoor het normale proces van desintegratie van stressgranulen belemmerd wordt en TDP-43 ingesloten raakt.

"Deze publicatie verschaft ons een eerste 'smoking gun' (hard bewijs) die aantoont dat de ziekteverwekkende mutatie de overgangsfases van proteïnes verandert," zegt Taylor. "En die verandering in overgangsfases verandert tevens de biologie van de cel."

In het algemeen sprekend, zei hij verder: "Deze bevindingen maken deel uit van een opkomend idee, namelijk dat er een spectrum aan ziekten bestaat, waaronder ALS, en bepaalde vormen van dementie en myopathie, die worden veroorzaakt door een gedragsstoornis van structuren die de organisatie binnen een cel aantasten."

Deze bevindingen bieden uitzicht op een beloftevolle route naar de eerste effectieve behandelingen van ALS/FTD. Tegenwoordige medicijnen, die slechts een minimale efficiëntie hebben, proberen de functionaliteit van de reeds beschadigde zenuwcellen te verbeteren. Echter, deze nieuwe bevindingen suggereren de mogelijkheid van behandelingen die schade aan zenuwcellen voorkomen door een gezonde balans van faseseparatie te herstellen in cellen bij mensen met ALS/FTD-mutaties.

"We weten dat materiaaleigenschappen erg strikt worden gereguleerd, misschien hoeven we dus de ziekteverwekkende mutatie zelf niet aan te pakken," aldus nog Taylor. "Misschien kunnen we de balans herstellen door ons te richten op één van de vele regelmolecules in de cel. Er bestaan reeds therapeutische benaderingen bij laboratoriumtesten die precies dat al proberen te doen."

In verdere studies zullen Taylor en zijn collega's proberen om het basisproces van fase-overgangen te begrijpen. Ze willen tevens de regulerende mechanismen van stressgranulen in kaart brengen om zo mogelijke therapeutische mogelijkheden te onderkennen. Hij stipte ook nog aan dat dezelfde basispathologie van fase-overgang aan de basis zou kunnen liggen van andere neurodegeneratieve ziekten, waaronder Alzheimer. Momenteel assisteert hij andere onderzoekers bij het toepassen van de aanpak van het ALS/FTD onderzoek op Alzheimer.

Vertaling: André De Laet

Bron: Medical Xpress