Een fase 1/2 klinische studie toont matig gunstige effecten van tamoxifen in ALS patiënten

Een afgeronde fase 1/2 klinische studie toont aan dat het kankermedicijn tamoxifen, dat voorafgaand beloftevol was gebleken in preklinische studies voor de behandeling van ALS, slechts matige en kortdurende voordelen biedt voor patiënten met de ziekte.

Volgens de onderzoekers die de studie uitvoerden, zijn grotere studies en langere observatieperioden nodig om de volledige effecten van tamoxifen in deze patiënten te bepalen.

De studie “Tamoxifen for amyotrophic lateral sclerosis: A randomized double-blind clinical trial” is gepubliceerd in het vakblad Medicine.

Tamoxifen, dat verkocht wordt onder de merknamen Nolvadex en Soltamox, is een goedgekeurde therapie om borstkanker te bestrijden. Onderzoek suggereerde dat het ook neuroprotectieve eigenschappen heeft, waarbij het meerdere processen controleert die defect zijn in ALS. Een dergelijk mechanisme is autofagie, dat cellen gebruiken om toxische of onnodige componenten te elimineren, inclusief de eiwitklonters die schade veroorzaken aan zenuwcellen in ALS.

In dierstudies was tamoxifen in staat om verslechtering van het ziektebeeld in ALS te vertragen door dit opruimmechanisme te activeren, en werd gevonden dat het het beste middel was van een grote reeks producten die zenuwcellen kunnen beschermen.

Dat leidde tot het uitvoeren van een fase 1/2 klinische studie (NCT02166944) in het Taipei Medical University Shuang Ho Hospitaal in Taiwan, waarbij tamoxifen werd getest als een potentiële add-on behandeling voor ALS.

In de studie werden 18 patiënten ingesloten, met leeftijden tussen 20–65 jaar, die nog onafhankelijk konden ademen en geen mutaties hadden in de FUS of SOD1 genen. Ze kregen willekeurig 20 mg tamoxifen of een placebo toegewezen, waarbij ze hun standaard Rilutek (riluzole) behandeling verderzetten.

Deelnemers werden onderzocht na één, drie, zes en twaalf maanden nadat ze waren gestart in de studie. Het hoofddoel was om te bepalen of het toevoegen van tamoxifen aan de standaardbehandeling de periode kon verlengen dat patiënten leefden zonder nood aan mechanische ventilatie.

Secundair werden verschillen gemeten in de afname van mogelijkheden om dagelijkse functies uit te oefenen — bepaald via revised ALS functional rating scale (ALSFRS-R) scores — en in longfunctie, bepaald via forced vital capacity (FVC).

Gedurende het jaar van behandeling trokken zich zes patiënten terug uit de studie, inclusief een vrouw in de tamoxifen groep die toename van een ovariële cyste ervaarde, en vijf patiënten — één op tamoxifen, vier op placebo — die een subjectieve progressie in hun ALS symptomen kenden.

Van zij die in de studie bleven werd één patiënt op placebo afhankelijk van mechanische ventilatie, een andere op placebo overleed, en één op tamoxifen stierf 11 maanden na zijn/haar start in de studie als gevolg van ziekteprogressie. Ondanks dat dit een voordeel van tamoxifen suggereerde, bereikten de resultaten geen statistische significantie — waarschijnlijk als gevolg van het gering aantal patiënten die geïncludeerd werden in de analyse.

De afname in ALSFRS-R scores was lager onder patiënten op tamoxifen voor de eerste drie bezoeken aan het studiecentrum — op maand één, drie, en zes – vergeleken met patiënten op placebo. Dit effect bleek echter tijdelijk, en geen verschillen werden waargenomen tijdens het bezoek aan het studiecentrum na één jaar.

Afname in longfunctie was gelijkaardig tussen tamoxifen en placebo-behandelde patiënten tijdens de volledige studie.

De onderzoekers schrijven: “Ondanks het overtuigende positieve rapport in het transgene TDP-43 overexpressie diermodel, toonde deze klinische studie resultaten die slechts matig gunstig en van voorbijgaande aard zijn in de tamoxifen groep in vergelijking met de placebo groep.”

Ze waarschuwen dat de studie maar een gering aantal patiënten omvatte, en de deelnemers slechts voor een korte periode werden gevolgd alvorens ze met de therapie begonnen, wat hen verhinderde om het effect van tamoxifen te onderzoeken op de progressie van de ziekte.

De studieresultaten kunnen ook beïnvloed zijn door zij die de behandeling hebben stopgezet, en door de onmogelijkheid om opvolgonderzoeken te doen bij zij die overleden of nood kregen aan mechanische ventilatie tussen het moment van screening en het instappen in de studie.

Verder suggereren de onderzoekers de mogelijkheid dat de resultaten te wijten zijn aan het feit dat de behandeling met tamoxifen plaatsvond in een ziektestadium waar de meeste neuronen al verloren waren, en dat het activeren van autofagie op dat ogenblik geen betekenisvolle voordelen meer biedt voor de patiënten.

Om deze vragen te beantwoorden zijn bijkomende klinische studies aangewezen.

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: ALS News Today