Een welbepaald eiwit onderdrukken, verlengt de levensduur van muizen met een vorm van ALS aanzienlijk

14-04-2017

Een reeks experimenten aan Stanford onthult dat het onderdrukken van het eiwit ataxine-2 de levensduur van een muizenmodel van ALS aanzienlijk verlengt en de motorische functie ervan drastisch verbetert.

Een studie geleid door Stanford onthult een mogelijke nieuwe therapeutische benadering voor amyotrofische laterale sclerose, een progressieve neurodegeneratieve ziekte.

Het team voerde een reeks experimenten uit die aantoonden dat het onderdrukken van een bepaald eiwit in een muizenmodel van ALS de levensduur van de dieren aanzienlijk kan verlengen.

Aaron, GitlerAaron Gitler en zijn collega's ontdekten dat het onderdrukken van een eiwit bij muizen met een vorm van ALS hun levensduur verlengt en hun motorische functie verbetert.
Paul Sakuma

Bij één experiment leefde geen van de onbehandelde muizen langer dan 29 dagen, terwijl sommige van de behandelde muizen langer dan 400 dagen overleefden.

Een verhandeling die het werk beschrijft, verscheen op 12 april online in Nature. De verhandeling — van de hand van senior auteur Aaron Gitler, PhD en geassocieerd professor Genetica, en hoofdauteur en promovendus Lindsay Becker — beschrijft in detail een reeks experimenten die een mogelijke strategie suggereren voor de behandeling van ALS.

Op zoek naar een nieuwe benadering

ALS is een ziekte waarbij de zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg degenereren, wat leidt tot de aftakeling van de spieren. De patiënten verliezen gaandeweg hun vermogen om te bewegen, spreken, eten en ademen, wat na twee tot vijf jaar vaak leidt tot verlamming en de dood. De ziekte is gekoppeld aan omgevingsrisicofactoren zoals hoge leeftijd en militaire dienst. Bovendien kunnen mutaties in bepaalde genen ALS veroorzaken. We begrijpen nog steeds niet goed hoe ALS functioneert, maar als onderzoekers ten minste al weten welke genen een rol spelen, kunnen ze kennis vergaren over processen in de cellen die goede doelwitten zouden kunnen zijn voor geneesmiddelen.

Eén indicator van ALS en van andere neurodegeneratieve ziektes zijn eiwitklonters in de hersenen. Bij ALS bestaan deze klonters of aggregaten uit het eiwit TDP-43. De uitschakeling van TDP-43 en bijgevolg ook van de TDP-43-aggregaten lijkt op het eerste gezicht een goede manier om ALS te voorkomen of te genezen. Cellen hebben echter TDP-43 nodig om te overleven, dus TDP-43 uitschakelen is geen goed idee.

Sommige muizen overleefden honderden dagen.

Er was dus een nieuwe aanpak nodig. De onderzoekers wisten dat een tweede eiwit, ataxine-2, cellen helpt te overleven wanneer TDP-43 toxische klonters vormt. In tegenstelling tot TDP-43 is ataxine-2 niet essentieel voor een cel om te overleven, zodat het in aanmerking komt als therapeutisch doelwit, zegt Gitler.

In een eerdere studie had het door Stanford geleide team aangetoond dat wanneer ataxine-2 wordt onderdrukt of geblokkeerd in gistculturen en fruitvliegen die het menselijke TDP-43-gen dragen, cellen meer bestand zijn tegen de potentiële toxische effecten van het klonterende TDP-43-eiwit.

In nog een andere studie toonden Gitler en zijn collega's aan dat bepaalde versies van het menselijke ataxine-2-gen die resulteren in een stabieler ataxine-2-eiwit — en bijgevolg in grotere hoeveelheden van het eiwit — het risico op ALS verhogen. De onderzoekers gingen uit van de volgende redenering: wanneer mutaties die de hoeveelheid ataxine-2 verhogen het risico op ALS verhogen, zou het verlagen van de hoeveelheid ataxine-2 ALS kunnen voorkomen.

Becker gebruikte genetisch gemanipuleerde muizen waarvan de neuronen grote hoeveelheden menselijk TDP-43 produceren. Deze muizen vertonen bepaalde kenmerken die op menselijke ALS lijken, waaronder de opstapeling van klonters TDP-43 in hun neuronen. Deze muizen kunnen zich ook moeilijk voortbewegen en overleven doorgaans niet langer dan 30 dagen.

"We wilden uitvissen of we deze muizen konden beschermen tegen de gevolgen van TDP-43 door de hoeveelheid ataxine-2 te verlagen", zegt Gitler. Becker manipuleerde de genen van deze ALS-muizen zodanig dat ze half zoveel ataxine-2 bevatten, en manipuleerde ook andere muizen dusdanig dat ze het eiwit volledig ontbeerden. Ze stelde vast dat de muizen met half zoveel ataxine-2 veel langer overleefden. "Echt verbazend was echter dat bij de volledige afwezigheid van ataxine-2 de muizen opmerkelijk veel langer overleefden, soms honderden dagen", aldus Becker.

Antisense, Ataxin, Cerebellar, neuron, dysfunction

Een preventief middel dat werkt bij muizen

Daarop probeerde het team van Gitler iets uit wat een meer directe therapeutische waarde zou kunnen hebben: muizen behandelen met een type DNA-achtig geneesmiddel, ontworpen om de productie van ataxine-2 te blokkeren. Deze zogenoemde 'antisensoligonucleotides' zijn strengen van synthetisch DNA die een gen als doelwit kiezen en de expressie blokkeren van het eiwit dat het encodeert. Het inschakelen van antisensoligonucleotides in het zenuwstelsel van sommige ALS-muizen zorgde ervoor dat ze veel langer gezond bleven dan de ALS-muizen die werden behandeld met een placebo.

Een gelijkaardig antisensoligonucleotide werd onlangs goedgekeurd voor veiligheidstests bij pediatrische patiënten met spinaal-musculaire atrofie en andere antisensoligonucleotides hebben zulke tests goed doorstaan — factoren die Gitler hoopvol stemmen voor een gelijkaardige strategie voor ALS.

Becker zegt dat de studie aantoont dat het onderdrukken van ataxine-2 de aanvang uitstelt en de voortgang vertraagt van de op ALS gelijkende ziekte bij muizen die nog geen symptomen vertonen. Of oligonucleotides of andere eiwitblokkerende behandelingen de symptomen bij muizen die al ziek zijn ongedaan zouden kunnen maken, is echter een andere vraag. "Dat moet een volgende reeks experimenten uitwijzen", zegt ze. Omdat TDP-43-klonters zich voordoen bij welhaast alle ALS-gevallen, zou het tot doelwit kiezen van ataxine-2 een strategie met een ruime toepassingsefficiëntie kunnen vormen, voegt ze daaraan toe.

Andere met Stanford geassocieerde coauteurs zijn postdoctoraal geleerde Brenda Huang, PhD; promovendus Gregor Bieri; onderzoeksassistente Rosanna Ma; en postdoctoraal geleerde David Knowles, PhD.

Ook onderzoekers van het St. Jude Kinderonderzoekshospitaal, de Goethe-universiteit van Frankfurt, de Universiteit van Utah, het Howard Hughes Medisch Instituut en Ionis Pharmaceuticals droegen bij aan de studie.

Het onderzoek werd ondersteund door de National Institutes of Health ((Nationale Gezondheidsinstituten) fondsen R01NS065317, R01NS09386501, R01NS073660, R35NS097263 en NS069375), de National Science Foundation (Nationale Wetenschapsstichting), het Robert Packard Centrum voor ALS-onderzoek aan Johns Hopkins, Target ALS (Doelwit ALS), de Glenn-stichting en de Duitse Onderzoeksstichting.

Ook het Departement Genetica van Stanford ondersteunde het werk.

 

Vertaling: Bart De Becker

Bron: Stanford Medicine

Share