Aerobic bij ALS

Auteur: Michelle Pflumm, Ph.D

Zenuwbundels. Wetenschappers van Brainstorm Cell Therapies, Inc. hopen om astrocyt-achtige cellen gewonnen bij patiënten te gebruiken om de voorraad Neurotrofine GDNF bij pALS aanzienlijk te verhogen. 

(Het effect daarvan wordt uitgebeeld hiernaast: Protein Data Bank)

Bij patiënten met ALS (pALS) sterven de motorische zenuwcellen af en dat veroorzaakt spierverzwakking en uiteindelijk verlamming. In de hoop daaraan een einde te maken of beter gezegd om dat stop te zetten in de slechte evolutie, kijken onderzoekers uit naar substanties, neutrofines waaronder BDNF, GDNF, IGF-1 en VEGF om de zenuwcellen gezond en verbonden met de spieren te houden. Maar het aanleveren van die beschermende substraten op veilige wijze op de juiste plaats op het juiste moment en in de juiste dosering blijkt duidelijk een uiterst moeilijke opgave. Komt daarbij dat wetenschappers niet zeker zijn welke neutrofines het best geschikt zijn voor pALS om hun motorische neuronen te vrijwaren tegen verval.

In studies wordt aangenomen dat gewone aerobic oefeningen zoals fietsen of lopen op een band even veel zouden kunnen helpen om spieren en zenuwcellen van pALS langer gezond te houden door het verhogen van het gehalte aan heel wat van deze beschermende substanties in de hersenen en het ruggenmerg. Meer zelfs, een eenvoudige ‘workout’ zou kunnen helpen om de ziekte te bestrijden door de energievoorraad te verhogen, beschadigde eiwitten te verwijderen en ontsteking te verminderen.

Ondanks dat blijven neurologen aarzelen om specifieke oefeningroutines van pALS aan te bevelen. Er is eenvoudigweg onvoldoende klinisch bewijsmateriaal dat aantoont welke routines veilig zijn en het meeste voordeel oplevert voor pALS beweren zij. Nieuwe klinische trials beloven dat te veranderen door oefening uit te testen op pALS.

Loop, muisje, loop: Oefening kan je hart gezond houden en je hoofd helder en fris. Maar experten beweren dat een korte workout wel eens heel wat meer goed zou doen voor pALS. Bepaalde vormen van basis aerobic zouden kunnen bijdragen tot het verbinden van de zenuwcellen met de spieren en bescherming bieden tegen afsterven.

Sterke muis: Onderzoekers bestuderen vaak de onderliggende voordelen van basisoefeningen aerobic bij muizen die zij een loopwiel gegeven hebben. 

In het midden van de 1990’s vermoedden onderzoekers voor het eerst dat pALS voordeel zouden kunnen halen uit oefeningen toen ontdekt werd dat een korte aerobic workout het gehalte aan neurotrofines in de hersenen op peil zou brengen. Die neurotrofines zijn substanties die motorneuronen beschermen of die de aanwas van nieuwe motorneuronen aansturen. Een team dat geleid werd door Carl Cotman Phd van de Universiteit van California Irvine meldde in 1995 dat bij ratten die gedurende een week mochten lopen het gehalte van BDNF in de hersenen meer dan verdubbelde. En onderzoekers van het Cajal Instituut in Madrid meldden in 2000 en 2001 dat toegenomen gehaltes van de neurotrofine IGF-1 volgend op gewone aerobic oefeningen bij ratten bijdroegen tot het beschermen van de hersenen tegen kwetsuren of neurodegeneratieve ziekten.

Vervolgens ontdekten onderzoekers dat basisoefeningen aerobic de aanvoer van een aantal neurotrofines vermeerderde bij patiënten met MS of met kwetsuren aan het ruggenmerg. Die vaststelling moedigde onderzoekers rond 2000 aan om ALS muizen te testen om te bepalen of die oefenroutine hen hielp om de ziekte te vertragen. In 2003 en 2005 meldden onderzoekers dat lichtjes lopen de levensduur van ALS muizen verlengde. En in 2009 ontdekten dat wetenschappers van de Descartes universiteit in Parijs dat zwemmen gunstige effecten had op ALS muizen: de doorbraak van de ziekte werd erdoor vertraagt en het verlies van motorneuronen in het ruggenmerg werd erdoor verminderd met bijna 50%.

Onderzoekers vermoeden dat gewone aerobic oefeningen mogelijk meer zouden kunnen doen om de motorneuronen gezond te houden bij pALS. Oefening kan er toe bijdragen dat de kracht van in de motorneuronen behouden blijft door het gehalte aan oligodendrocyten drastisch te verhogen. Dat zijn kritische cellen in de hersenen en in het ruggenmerg waarvan wordt aangenomen dat zij meehelpen om essentiële energiehoudende ingrediënten te leveren aan mitochondriën waardoor energie blijft doorvloeien naar de uiteinden van de axonen en van de zenuwen. In 2011 melden wetenschappers van de universiteit van Californië in Los Angeles dat muizen die een ganse week lang aanwezig waren in het loopwiel een meer dan dubbelgroot aantal voorboden van oligodendrociyten die NG2+ cellen genoemd worden in het ruggenmerg voortbrengen. En in 2009 ontdekten wetenschappers van de Descartes universiteit in Parijs dat ALS muizen die regelmatig zwommen bijna gezonde oligodendrocyten gehaltes in het ruggenmerg konden vasthouden terwijl ongeoefende muizen bijna een derde van hun oligodendrocyten verloren.

Daarbij komt dat oefening mogelijkerwijze neuroinflammatie onder controle houdt. Onderzoekers van Descartes in Parijs meldden in 2009 dat regelmatig zwemmen het gehalte aan geactiveerde astrocyten bij ALS muizen deed dalen tot op dat van gezonde muizen. Wat betekent dat het gehalte van potentieel beschadigende inflammatoire cytokines in het ruggenmerg gereduceerd wordt. En wetenschappers aan de universiteit van Illinois in Urbana meldden in 2011 dat het toegang verlenen aan het loopwiel de gehalten aan microglio die IGF-1 voortbrengen met meer dan dubbel verhoogde bij gezonde muizen. Daarmee werd gesuggereerd dat gewone aerobic oefening zou kunnen helpen om microglia van neurotoxische tot neurobeschermende aard zouden kunnen verbeterd worden.

Nicholas Maragakis MD de neuroloog van de John Hopkins University School of Medicine zegt daarover: “De potentiële effecten van oefening zijn van diverse aard. Dat maakt oefening zo aantrekkelijk.”

En die potentiële voordelen zouden misschien juist het topje van de ijsberg kunnen zijn. Een gemiddelde aerobic workout zou volgens een recente muizenstudie intracellulaire stofzuigers binnen de motorneuronen in gang kunnen zetten die inflammatie reduceren. Die mini Hoovers heten autofagosomi en zij zouden neuronale vernietiging beperkt kunnen houden door het verslinden van samengehoopte proteïnes en slecht functionerende mitochondria die ophopen tijdens het verloop van de ziekte. Daardoor wordt het gehalte aan ROS, reactieve zuurstofhoudende species, verlaagd die op zich motorneuronen bedreigen. Het team van Baylor College of Medicine ziet hoopvol vooruit naar het evalueren of deze mogelijke zogenaamde door oefening ingeleide autofagie mogelijk nuttig is als bescherming tegen neurodegeneratieve ziekten. De leidende internist Beth Levine denkt daarover: “Wij zijn er zeker van dat autofagie meer dan waarschijnlijk een beschermend mechanisme is tegen die ziekten. Het opdrijven van autofagie zou dan mogelijk een behandelingsstrategie kunnen zijn.”

Van muizen en mensen: Het vertalen van die haalbare aerobic workouts naar specifieke routines voor pALS bleek echter een zware uitdaging te zijn. Daarbij komt dat de implementatie van fysieke oefeningen in een routine oefenpraktijk het onderwerp uitmaakt van een bijzonder heetgebakerd en zelfs controversieel debat. Neem bijvoorbeeld het gebruik van fietstoestellen: onderzoekers vermoeden dat die beweging gunstig zou kunnen zijn voor pALS, maar zowel dat fietsen zelf, de intensiteit en de duurtijd ervan blijven controversieel. Want sommige neurologen zijn bezorgd over het feit dat regelmatige oefening de progressie van de ziekte juist zou kunnen versnellen doordat de productie van reactieve zuurstof species (ROS: chemisch reactieve moleculen die zuurstof bevatten) zou toenemen. Die ROS veroorzaakt potentieel spierverzwakkingen en toenemende ontsteking ‘inflammatie) van de daarbij horende zenuwverbindingen.

Een toenemend aantal neurologen argumenteert dat fysieke inactiviteit pALS zou kunnen blootstellen aan nog grotere risico’s. En dat niet overdreven oefeningen oefeningsvoordelen zouden kunnen opbrengen terwijl de risico’s op verzwakking minimaal zouden blijven.

John Hopkins neuroloog Nicholas Maragakis MD zegt daarover: “Ik raad pALS gewoonlijk aan om oefen en rustdagen af te wisselen. Maar ik wil niet dat zij daarbij zich vermoeien of dat zij spierpijn lijden ten gevolge van dat oefenregime.”

De meeste klinische studies die uitgeschreven zijn evalueren de voordelen en nadelen van oefening bij studies die patiënten met andere neuromusculaire ziekten (vooral polio) betreffen en geen pALS.

Martin Turner, neuroloog van de universiteit van Oxford beweert dan weer: “Er is geen bewijsmateriaal dat aantoont dat oefening schadelijk is voor pALS.”

Heel wat neurologen worden geconfronteerd met een zwaar dilemma. Blijkbaar zou oefening zou pALS helpen en ook goed zijn voor hun algemeen welbevinden. Maar de prangende vraag is, hoeveel oefening volstaat en is niet te veel? En welke oefeningen moeten dat dan wel zijn? Vergeet daarbij niet dat er op dit moment slechts beperkt gerandomiseerd onderzoek met controlegroep bestaat met minder dan 25 betrokken pALS. Dat komt er op neer dat neurologen niet in staat zijn om te besluiten welk soort oefeningen veilig zijn en de meeste voordelen biedt met het laagste risico voor hun pALS.

Luc Dupies Ph D, neurowetenschapper van INSERM – Strasbourg stelt het zo:“Wij moeten weten welk type van onderzoek, met welke duurtijd en met welke intensiteit beschermend zou kunnen zijn.”

Dat lossen wij op: Anabela Pinto MD PhD een arts aan de universiteit van Lissabon was in het midden van de jaren 1990 heel gefrustreerd omdat zij niets kon doen voor pALS. Niet operatieve beademing leek het overleven van pALS te verlengen maar het bevorderde hun levenskwaliteit niet en het vertraagde evenmin hun ziekte. In de hoop om dat te veranderen begon zij met het introduceren van oefening als dagelijkse routine. In 1999 rapporteerde het artsenteam van de universiteit van Lissabon dat een groep van 8 pALS die oefeningen deed merkbare vermindering vertoonde in de achteruitgang van hun ademhalingsmogelijkheden na een jaar van rehabilitatie (FVC, P < 0.002). 20 pALS namen deel aan die gecontroleerde klinische trial. Het team van het Santa Maria Hospitaal ontwikkelde een strategie die losweg gebaseerd was op een typische hart stresstest. De oefening in ofwel een fiets ergometer of een inspanning loopband werd opgevoerd tot een belasting van 60-65 % zuurstofopname (overeenkoment met 70-75 % hartritme) gedurende 10-20 minuten, een voldoende intensiteit om verzwakte spieren bewegend maar niet overwerkend of beschadigend te houden. Die workouts werden typisch drie keer per week gehouden.

De basisgedachte: Door het regelmatig uitvoeren van aerobic oefeningen gedurende een korte tijdspanne hoopt het onderzoeksteam dat skeletspieren te behouden. Die zijn bepalend om een optimale ademhaling te onderhouden en om de kracht op te brengen om bewegingen te maken. Het zijn net die spieren die kwetsbaar zijn voor atrofie bij pALS.

Tijdens de daarop volgende jaren paste het team onder toezicht een oefenprogramma toe in hun kliniek in Lissabon. Beademing zonder ingreep en ondersteuning van het lichaamsgewicht worden in geval van nood voorzien. Pinto zegt daarover: “Onze courante praktijk is het onderhouden van oefening tijdens het ziekteverloop.”

Tijdens het ALS/MND symposium in December 2011 in Australië legde het universiteitsteam van Lissabon de eerste resultaten van hun laatste oefeningstudie voor. Daarin merkten zij op dat pALS in dit oefening regime onder toezicht betekenisvolle vermindering van functionele achteruitgang vertoonde (ALS-FRS= Functional Rate Scale) met verhoogde her-rehabilitatie bij overleving (p=0.04) gedurende de periode van een jaar. 40 patiënten namen deel aan die test.

Nu werkt het team van het Santa Maria Hospitaal hard om die oefeningen om te werken voor gebruik in een thuissituatie. Tegelijkertijd worden de oefenroutines door het team ook omgewerkt ten behoeve van pALS die omwille van het verlies van bepaalde uitvoeringsfunctionaliteiten niet in staat zijn om de basis oefenroutine uit te voeren. Het percentage van die groep zou maar liefst 50 % van alle pALS bedragen. Pinto zegt daarover: “Ik zou dit oefenprogramma willen beschikbaar stellen voor zo veel mogelijk pALS.” Maar de neuromusculaire afdeling van Santa Maria is klein en de aerobic routine is slechts door een kleine groep van pALS uitgetest. Er zijn uitgebreider studies nodig om specifieke therapeutische oefenprogramma’s om te werken tot routinepraktijken stellen specialisten.

Recentelijk heeft een groep van neurologen van John Hopkins geleid door neuroloog Nicholas Maragakis een klinische trial opgestart om de voordelen van oefening voor pALS te evalueren. Die trial zal zes maanden duren en over vier studiecentra in de Verenigde Staten gespreid worden. Daarin zullen drie vormen van eenvoudige oefeningen uitgetest worden bij pALS: fietsen (aerobic), gewichtheffen (weerstandsoefening) en stretching. De patiënten zullen opgevolgd worden op zoek naar verbeteringen van spier/vermoeidheid, van tekenen van vermindering van functionele achteruitgang en van levenskwaliteit. Ongeveer 60 personen met mogelijke, waarschijnlijke of zekere ALS zullen voor deelname geselecteerd worden. Nicholas Maragakis legt uit: “De kracht van onze trial is dat het een echte studie wordt van de veiligheid en de toelaatbaarheid van oefening bij pALS. Op die manier zullen de resultaten voor een lange periode toonaangevend kunnen zijn.”

Onderzoekers voorzien dat workouts die door specialisten samengesteld worden voor pALS zich zullen uitbreiden buiten de limieten van de oefenzaal. Door het begrijpen van de onderliggende mechanismen van de voordelen van die workouts hopen wetenschappers inzichten te verwerven in de onderliggende mechanismen van die neuroprotectie gebaseerd op oefening. Met die kennis zullen dan hopelijk meer effectieve medicaties tegen de ziekte kunnen ontwikkeld worden.

Wetenschappers van John Hopkins hopen de onderliggende voordelen van gelijk welke workouts te kunnen identificeren om een toekomstige klinische trial te kunnen opstellen. Daarvoor zullen gehaltes van neurotrofines die evolueren en mogelijk zelfs veranderingen in de weefselstructuur van de spieren van pALS die oefeningen uitvoeren richtinggevend zijn. Volgens Luc Dupuis PhD, die ook aan de universiteit van Ulm werkt, kunnen de bevindingen nuttig zijn om wetenschappers te helpen uitzoeken hoe de meest problematische aspecten van de ziekte te bestrijden. Die hoofdproblemen van ALS zijn ontzenuwing, het losgeraken van motorneuronen van de spieren, die leiden tot verzwakking en verlamming. Dupuis legt uit: “Tijdens oefening worden neuromusculaire verbindingen versterkt en gestabiliseerd. Duidelijk begrijpen van wat er gebeurd bij het oefenen zou kunnen leiden naar een therapeutische strategie om ALS te behandelen.”

 

Vertaling: ALS Liga: Dirk

Bron: ALS TDI