Het FUS/TLS gelinkt aan Amyotrofische Laterale Sclerose wijzigt de vorming en dynamiek van de stress korrels

Aan Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) gekoppelde FUS/TLS- gefuseerd in sarcoma/translocatie in liposarcoma or FUS- zit in de cellulaire stress korrels bij geïnduceerde stress. Omdat enkel de mutanten, en niet het endogeen wildtype FUS, geassocieerd zijn met stresskorrels bij het merendeel van stresssituaties volgens laatste gegevens, levert het verband tussen FUS en stress korrels een mutant-specifiek fenotype op dat dus significant kan zijn in de mutant-geinduceerde pathogenese.

Terwijl de associatie van mutant-FUS met stress korrels een feit is, is het effect van het mutant eiwit op de stress korrels nog niet onderzocht. We onderzochten zelf het effect van de mutant-FUS op stress korrel vorming en korrel dynamiek onder omstandigheden van oxidatieve stress.

Resultaten: We stelden vast dat de mutant-FUS de vorming van de stress korrels vertraagde.

Alhoewel, eens dat de stress korrels met mutant-FUS gevormd zijn, zijn ze dynamischer, groter en talrijker in vergelijking met stresskorrels zonder de FUS-mutatie. Zodra de stress verdwijnt, vallen de stress korrels sneller uiteen in cellen met mutant-FUS.

Deze effecten correleren rechtsreeks met de mate van mutant-FUS cytoplasmische lokalisatie, die veroorzaakt wordt door mutaties in het celkern lokalisatiesignaal van het eiwit. We hebben ook vatsgesteld dat het RGG domeinen in FUS een sleutelrol spelen in hun associatie tot stress korrels.

Ondanks speculatie dat arginine methylering in deze RGG domeinen de omvorming van FUS naar stress korrels zou moduleren, tonen onze resultaten aan dat deze post-translationele modificatie niet plaatsvindt.

Conclusies: Onze resultaten tonen aan dat het mutant-FUS de dynamische afmetingen van de stress korrels verandert, wat overeenkomt met het mechanisme van toename van toxiciteit bij de mutant-FUS bij stress korrel vorming en cellulaire stress respons.

Vertaling: ALS Liga: Karla

Bron: 7thSpace Interactive