Gemuteerd gen veroorzaakt zenuwcel dood

Onderzoekers identificeren nieuw mechanisme in het ontstaan van een ongeneeslijke zenuwziekte

Newswise- De Britse astrofysicus Stephen Hawking is waarschijnlijk 's werelds meest bekende persoon die leeft met Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), een progressieve ziekte die motorische neuronen aantast, zenuwcellen waarmee de spierfunctie aangestuurd wordt, en bijna altijd leidt tot de dood. Onderzoekers bij het Instituut voor Moleculaire Biotechnologie van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen (IMBA) in Wenen hebben nu een volledig nieuw mechanisme in het ontstaan van motor neuron ziekten (MND) vastgesteld. Hun bevindingen zouden de basis kunnen zijn voor toekomstige behandelingen voor deze momenteel ongeneeslijke ziekten.

Op het nieuwe beginsel van motorneuron dood werken de IMBA wetenschappers, met een internationaal team van onderzoekers onder leiding van Josef Penninger en Javier Martinez, en ontdekten een volledig nieuw fundamenteel mechanisme over de dood van motorische neuronen. Motorische neuronen zijn zenuwcellen verantwoordelijk voor het stimuleren van spieren. Het verlies van deze motorneuronen in muizen met een genetische mutatie van een gen met de naam CLP1(1) leidt tot ernstige en progressieve spierverlamming en, in sommige gevallen tot de dood. "We hebben lange tijd gewerkt aan de ontrafeling van de functie van het gen CLP1 in een levend organisme. Om dit te doen, ontwikkelden wij een muismodel waarin de functie van CLP1 genetisch geïnactiveerd werd. Tot onze grote verbazing ontdekten we dat het uitschakelen van CLP1 de gevoeligheid van de cel aan celdood verhoogt wanneer de cel blootgesteld wordt aan oxidatieve stress (2). Dat leidt tot verbeterde activiteit van het p53-proteine (3) en vervolgens tot de permanente vernietiging van motorische neuronen,"zegt Toshikatsu Hanada, een postdoctoraal onderzoeker werkend in het lab van Josef Penninger en eerste auteur van de studie samen met Stefan Weitzer.

Stephen Hawking – de meest gerenommeerde patiënt met een motor neuron ziekte (MND), zoals Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) en spinale musculaire atrofie (SMA), chronische aandoeningen van het neuromusculaire systeem. Deze ziekten worden veroorzaakt door schade in de motor zenuwcellen in de hersenen en het ruggenmerg en daardoor kunnen zenuwen beweging in de spieren niet langer stimuleren. De belangrijkste symptomen zijn spierzwakte, spierdystrofie, en problemen met slikken of spreken. Stephen Hawking werd gediagnosticeerd met ALS 50 jaar geleden. Maar niet alle ALS-patiënten met de ziekte leven zo lang: tot nu toe zijn er geen behandelingen voor ALS. Bijna alle ALS-patiënten sterven na verlamming van ademhalingsspieren binnen een paar jaar.

Over dit volledig nieuwe ziekte mechanisme is Javier Martinez, een IMBA teamleider en co-auteur van de studie, een specialist op het gebied van RNA (RNA) onderzoek. Zijn onderzoeksgroep had over het CLP1 gen, in een eerdere studie ontdekt, gepubliceerd in Nature in 2007. Tot op heden was de exacte en essentiele functie van CLP1 in de RNA biologie onduidelijk. "Door het uitschakelen van de CLP1, hebben we een voorheen onbekend nieuwe soort van RNA ontdekt," zegt Javier Martinez over de wetenschappelijke relevantie van het werk. "De accumulatie van deze soort RNA is een gevolg van verhoogde oxidatieve stress in de cel. Wij zien dit als een van de triggers voor het verlies van motorische neuronen dat zich in ALS en andere neuromusculaire ziekten voordoet. Dus beschrijven onze bevindingen een geheel nieuw mechanisme van motor neuron ziekten."

Over de belangrijke bevindingen is Josef Penninger, wetenschappelijk directeur bij de IMBA en laatste-auteur van de studie, enthousiast en zegt over de bevindingen van de onderzoekers: "deze verrassende ontdekking van een rol van CLP1 bij het ontstaan van de motor neuron ziekten is een geheel nieuw beginsel in hoe RNA met oxidatieve stress omgaat. Bijna alle genetische mutaties gevonden in ALS-patiënten hebben of invloed op het RNA metabolisme of op oxidatieve stress, hetgeen wijst op een mogelijk gemeenschappelijk beginsel van deze ziekten. Ons werk kan de 'missing link' hoe deze twee biologische systemen communiceren en hoe ze ongeneeslijke ziekten zoals ALS triggeren, hebben laten zien."

Stefan Weitzer ziet enorm potentieel voor deze bevindingen: "We hebben ontdekt dat een nieuw mechanisme tot de dood van motorische neuronen leidt. Als dit voor andere neuronale ziekten geldt, kunnen onze resultaten op een dag gebruikt worden voor de ontwikkeling van behandelingen voor eerder ongeneeslijke ziekten. In ons werk beschrijven we ook hoe de p53 proteine het verlies regelt van motorische neuronen. P53 verwijderen redt muizen met CLP1 mutaties van een gewisse dood." Als wetenschappers succesvol zijn om deze bevindingen op mensen toe te passen, kunnen de onderzoekers een aanpak in de behandeling om ALS of soortgelijke ziektes te genezen, hebben ontdekt. De auteurs, echter, attenderen erop dat meer onderzoek nodig is om hun bevindingen te vertalen naar de menselijke geneeskunde.

Deze studie is uitgevoerd in samenwerking met onderzoeksgroepen van de medische universiteiten van Wenen en Innsbruck, het University Medical Center in Hamburg-Eppendorf in Duitsland, de Harvard Medical School, Harvard stamcel instituut, het Boston Children's en Massachusetts algemene ziekenhuizen, de Keio University School of Medicine in Tokio, Oita Universiteit in Japan en het Weizmann Institute of Science in Rehovot in Israël.

Hun werk, "Het RNA kinase CLP1 linkt tRNA metabolisme aan progressief motor neuron verlies", werd gepubliceerd online vandaag, 10 maart 2013, in het gerenommeerde tijdschrift "Nature". DOI: 10.1038/nature11923

Opmerkingen: 1) CLP1: = splijten en polyadenylatie Factor 1: een kinase (enzym verantwoordelijk voor het overbrengen van signalen in cellen) verantwoordelijk voor het bijvoegen van fosfaat residu aan RNA. 2) Oxidatieve stress: veroorzaakt schade aan de cellen en het genoom, en is betrokken bij het verouderingsproces. De normale functie van de reparatie en ontgifting van de cellen wordt overbelast. 3) p53: een eiwit dat in vele types van kankercellen is gemuteerd. Het speelt een rol in de celcyclus te remmen en kan leiden tot celdood.

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Newswise