Nieuw gemeenschappelijk pad in neurodegeneratieve ziekte is een mogelijke deur naar een punt zonder terugkeer

29-05-2009

Een studie die juist verschenen is, suggereert dat datgene dat de chronische zenuwsysteem ziektes zoals Alzheimer, Huntington en ALS aan de draai houdt - tot ze de interne beschermende mechanismes die een lichaam op hen kan gooien overwint - neer zouden kunnen komen op slechte communicatie vaardigheden.

In de huidige uitgave van het blad Neuron, rapporteert een team van John Hopkins wetenschappers over het blootleggen van een veelgezocht moleculair pad dat zenuwcellen (neuronen) gebruiken om te communiceren met hun buurcellen, de astrocytes.

Het team toonde ook aan hoe het falen van dit systeem de hersenen en het ruggenmerg kwetsbaar kan achterlaten in de ziekte.

Astrocytes zijn de meest talrijke centrale zenuwsysteemcellen. En terwijl wetenschappers al geruime tijd weten dat ze kritisch zijn voor de normale activiteit van neuronen en zelfs voor hun overleving, is het nog niet duidelijk hoe de 2 celtypes precies met elkaar communiceren.

"Dit nieuwe werk toont aan dat neuronen dynamisch de astroglia dirigeren,” zegt team leader Jeffrey Rothstein, M.D., Ph.D., "maar belangrijker voor de geneeskunde, definieert het hoe neurologische ziektes zich kunnen verspreiden door het zenuwsysteem. "

Rothstein leidt het Robert Packard Center for ALS Research aan Johns Hopkins.

Het opwindendste, zegt Rothstein, “is dat eender welk aantal van neurondegeneratieve ziektes dit bergafwaartse proces gemeen lijken te hebben, eens de ziekte begonnen is. " En het begint blijkbaar vroeg in de ziekte. “Zelfs wanneer neuronen OK lijken,” zegt Rothstein, “stopt de conversatie tussen neuronen en astrocytes."

"Hoewel vele andere processen fout gaan in de ziekte, lijkt dit gemeenschappelijk mechanisme de sleutel tot het draaiende houden van de ziekte, om meer schade aan te richten,” voegt Rothstein toe.

De focus van de studie ligt op de overvloedige neuronen die met elkaar communiceren door de neurotransmitter glutamate. Terwijl glutamate een noodzakelijke, excitatoire substantie is in het zenuwsysteem, in overvloed, overstimuleert het en wordt het toxisch, excitotoxisch – voor neuronen. Gelukkig kunnen buurastrocytes de overvloed opkuisen via moleculaire transporteurs ingebed in hun buitenste membranen. De belangrijkste transporteur is een proteïne genaamd EAAT2 .

De groep van Rothstein toonde eerder aan dat astroglia – en hun EAAT2 proteine – kritisch zijn voor de normale neuronactiviteit. Bij test ratten wiens astroglia het EAAT2 equivalent ontbreken, was er niet enkel een vloed aan toxische glutamate, maar ook een resulterende neurondood die leidt tot verlamming.

Post-mortem studies van patienten met ALS, en dierlijke modellen van die ziekte, onthullen frequent een ernstig verlies van EAAT2.

Wat de nieuwe studie aantoont is dat neuronen zelf de creatie van EAAT2 in nabijgelegen astrocytes dirigeert.

Hier ontwikkelden de wetenschappers een microscopisch platform dat 2 kleine kamers bevat: één ervan met neuronen, een andere met astrocytes. In dit systeem, konen sommige neuronen hun lange, dunne, axon processen door de microscopische kanalen sturen die eindigen in astrocytes. Daar waar de axons dicht bij de astrocytes komen, of ze zelfs raken – en enkel daar – schakelden de astrocytes snel hun genen aan voor de EAAT2 glutamate transporteurs, de eigenlijke proteïne die hen zou kunnen beschermen tegen glutamate overvloed.

Een tweede elegant, maar ingewikkeld deel van het werk, onthulde dat wanneer neuronen samenkomen met astrocyte,s dat ze erg specifiek een klein deel van het astrocyte gen stimuleren dat EAAT2 aanzet. Deze stimulerende molecule, genaamd KBBP, regelt op hoog niveau de juiste astrocyte genen die uiteindelijk de neuronen werkende houdt.

In de studie, bloeiden astrocytes waarvan KBBP hoog was met transporteurs. Dit gebeurde niet als de neuronen in de kamer vergiftigd waren. En het gebeurde ook als de productie van KBBP geblokkeerd was.

De onderzoekers wilden vervolgens zien of het pad dat ze blootgelegd hadden, belangrijk was bij echte verwondingen aan het ruggenmerg of de hersenen. Ze toonden in recente knaagdiermodellen aan, dat de beschadiging van neuronen uit het ruggenmerg die de beweging controleren, ofwel door trauma (zoals ruggenmergblessure) ofwel door vergif, ravage aanricht bij nabij gelegen astrocytes. Wanneer astrocytes de connectie verliezen met de neuronen, zakt KBBP, ze maken geen transporteurs, er is een vloed van glutamate, en ze beginnen zelf ziek te worden. Dit accelereert de lopende blessure naar buurneuronen toe.

En ten slotte, hebben dierlijke modellen van familiale ALS het principe bewezen van neuron-dwingt-astrocyte-tot-opkuis-glutamate. De modellen dragen een gen dat de ziekte veroorzaakt, en naargelang de neuronen verslechteren, volgen de astrocytes. “Het verlies van de glutamate transporteur in deze dierlijke modellen volgt het pad van neuronschade; het verspreidt zich door het ruggenmerg,” zegt Rothstein.

"Het begrijpen van deze biologie geeft ons nieuwe inzichten in de manieren waarop de “omgeving” van een neuron de ziekte dwingt van te accelereren,” zegt Rothstein. "Gelukkig heeft het ons ook ideeën voor de versperringen om het proces te vertragen. "

Deze studie werd ondersteund door het Robert Packard Center for ALS Research, de National Institutes of Health en de Muscular Dystrophy Association.

Het onderzoeksteam bestond uit eerste auteur Yongjie Yang, Oguz Gozen, Andrew Watkins, Ileana Lorenzini, Angelo Lepore, Yuanzheng Gao, Svetlana Vidensky en Jean Brennan, aan de Johns Hopkins School of Medicine, alsook David Poulsen, van de University of Montana, Missoula, Jeong Won Park en Noo Li Jeon van de University of California, Irvine, en Michael B. Robinson, van de University of Pennsylvania.

Vertaling: Joke Mulleners

Bron: ALS Independence

Share