(verkorte versie)

Wetenschappers van het St. Jude Children's Research Hospital voerden een onderzoek uit waaruit blijkt dat mutaties in een gen dat verantwoordelijk is voor Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) het RNA transportsysteem in zenuwcellen verstoren. De resultaten worden gepubliceerd in het laatste nummer van het wetenschappelijke tijdschrift Neuronen bieden een nieuw doelwit voor inspanningen voor de ontwikkeling van doeltreffende behandelingen.

Het gen, TDP-43, bevat instructies voor het maken van een proteïne met dezelfde naam. Mutaties in TDP-43 waren weliswaar al bekend als oorzaak van ALS en een verwante neurodegeneratieve stoornis, maar tot nu toe was het betrokken mechanisme een mysterie. Deze studie toonde voor de eerste keer aan dat de mutaties efficiënt verkeer van molecules van RNA binnen zenuwcellen verstoren. Deze RNA molecules regisseren eiwit productie op basis van instructies in DNA. Juist transport van deze RNAs laat eiwitten toe dat ze worden gemaakt op de juiste plaats op het juiste moment.

Werkend met motorische neuronen afgeleid van patiënten met ALS, hebben onderzoekers aangetoond dat elk van de drie verschillende TDP-43 mutaties, de aflevering van RNA moleculen aan hun eindbestemming, bij het kruispunt waar een zenuw en een spier elkaar ontmoeten, verminderde. Zonder deze RNA moleculen maken zenuwen geen eiwitten die normaal functioneren en snel reageren bij stimulatie. Motorische neuronen regelen beweging, onder andere van de ademhaling. Hun dood en achteruitgang is een kenmerk van ALS.

De resultaten geven ook inzicht hoe de problemen in RNA metabolisme, met inbegrip van storingen in RNA regulering en werking, tot ALS en andere neurodegeneratieve ziekten leiden.

"Vijf jaar van enorme vooruitgang in ALS-genetica heeft aangetoond dat het RNA metabolisme een kritiek pad is dat is aangetast bij deze ziekte," zei de studie-auteur J. Paul Taylor, M.D., Ph.D., lid van het St. Jude departement van ontwikkeling neurobiologie. "Maar het RNA metabolisme is een complex proces dat bestaat uit meerdere stappen die worden uitgevoerd in verschillende delen van de cel. Deze studie biedt een gedetailleerder begrip van hoe ALS-veroorzakende mutaties het RNA metabolisme schaden zodat we weten wat er therapeutisch gefixt moet worden."

Deze studie geeft een antwoord. Het werk werd gedaan in motor neuronen van de fruitvlieg Drosophila melanogaster, in muis hersencellen en menselijke motorische neuronen geproduceerd door herprogrammering van cellen uit ALS-patiënten met drie verschillende TDP-43 mutaties. Co-auteur Nael Alami, Ph.D., een postdoc in Taylor's laboratorium, ontwikkelde een fluorescente RNA kleuring waarmee onderzoekers het transport van RNA molecules in levende cellen volgen.

Onderzoekers hebben aangetoond dat TDP-43 een deel is van een molecuul dat een RNA transport granule wordt genoemd. Deze granules zijn verantwoordelijk voor het efficiënt verplaatsen van mRNA naar het uiteinde van het axon waar het molecuul wordt omgezet in een eiwit. Voor deze studie, gebruikten wetenschappers mRNA Neurofilament-L (NEFL), waarvan bekend is dat het bindt met TDP-43.

"We weten dat neurodegeneratieve aandoeningen, zoals de ziekte van Parkinson en de ziekte van Alzheimer een gemeenschappelijk mechanisme lijken te delen," zei Alami. "We zijn van plan om onze bevindingen uit deze studie te gebruiken om te zoeken naar soortgelijke gebreken in die ziekten."

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Medical Xpress

Bij ALS betrokken genmutatie verstoort essentieel neuronentransport

Het wetenschappelijke tijdschrift Neuron heeft een door de Amerikaanse ALS Association gesteund onderzoek gepubliceerd waarin wordt aangetoond dat het TDP-43-eiwit essentieel is voor transport tussen neuronen.

Vrijwel alle ALS-patiënten hebben afwijkende eiwitophopingen die TDP-43 bevatten in hun afstervende motorische neuronen. Het is niet bekend of en hoe deze ophopingen de ziekte precies beïnvloeden. Mutaties van het TDP-43-gen zijn in sommige gevallen de oorzaak van ALS, maar het is ook niet duidelijk hoe deze mutatie precies van invloed is op de aandoening.

Om meer inzicht te krijgen in het normale functioneren van TDP-43 en het ziekteverloop onderzochten J. Paul Taylor, Ph.D. in het St. Jude Children's Research Hospital in Memphis (Tenessee) en zijn collega-onderzoekers de bewegingspatronen van het eiwit met behulp van speciale kleurstoffen. Het eiwit bindt zich aan duizenden verschillende messenger RNA-moleculen (mRNA's), de "werkkopieën" van genen die worden gebruikt om eiwitten te maken. 

De onderzoekers zagen dat TDP-43 gewoonlijk wordt opgenomen in zogenaamde ribonucleoproteïne-granules die worden verplaatst tussen de celkern en het uiteinde van het axon, de lange uitloper die neuronen met elkaar verbindt. De granules werden in beide richtingen verplaatst, zowel van de celkern naar de axon als andersom. Granules met het gemuteerde TDP-43-eiwit werden echter minder van de celkern af getransporteerd en juist meer er naartoe. Deze afwijking werd in verschillende ziektemodellen opgemerkt, waaronder in zenuwcellen uit de huid van ALS-patiënten.

"Axonaal transport is essentieel voor het functioneren van neuronen", vertelt Lucie Bruijn, Ph.D., hoofdonderzoeker bij de ALS Association, "en deze resultaten tonen aan dat TDP-43-mutatie een belangrijke invloed heeft op dat transport. Het is nog niet duidelijk hoe de afwijking precies bijdraagt aan de ziekte, maar het levert wel nieuwe informatie op die we kunnen gebruiken om de consequenties van TDP-43-mutatie beter te begrijpen. Het kan ons ook meer inzicht bieden in de invloed van de eiwitophopingen die we bij bijna alle ALS-patiënten waarnemen. Dit kan leiden tot nieuwe behandelingen die gericht zijn op dit soort eiwitstructuren."

Vertaling: S. Janssen

Bron: The ALS Association