Voyager van Third Rock jaagt op CNS aandoeningen met behulp van gentherapie

Verschillende biotechs hebben de afgelopen jaren getracht om te komen tot een manier om het verloop van centrale zenuwstelsel aandoeningen zoals Amyotrofische Laterale Sclerose te verlammen of te keren, alleen om te zien dat hun inspanningen tekortkwamen. Nu zal Third Rock Ventures proberen om te zien of de gentherapie kan slagen daar waar zoveel medicijnen hebben gefaald.

Third Rock heeft vandaag aangekondigd dat het in Cambridge, MA, Voyager Therapeutics, heeft opgericht met een basis van 45 miljoen dollar opgehaald in een serie A equity financiering ronde. Voyager zal niet meteen al dat geld krijgen, eerst moeten verschillende mijlpalen gehaald worden vooraleer al die dollars bereikbaar zijn. Maar Voyager zal wel een grote inspanning moeten leveren : het gebruik van gentherapie, en tot op zekere hoogte, van mRNA tools, om te proberen om een breed scala aan ernstige centrale zenuwstelsel aandoeningen zoals ALS, ataxie van Friedrich en ziekte van Parkinson te genezen of de effecten ervan aanzienlijk terug te schroeven. Het bedrijf zou dit doen door het injecteren in het ruggenmerg of in de hersenen van ofwel gewijzigde virussen ofwel specifieke eiwitten, ofwel mRNA silencing moleculen, waarvan men meent dat ze een defect gen vervangen of een ziekte-veroorzakend gen uitschakelen.

"Voor deze verschrikkelijke CNS aandoeningen die niemand de baas kan, geloven we dat de gentherapie echt het antwoord zal leveren, althans voor veel van deze patiënten," zegt Mark Levin, mede-oprichter van Third Rock, en tussentijdse CEO van Voyager. "We weten niet zeker wat er gaat werken, maar we weten dat we voor een heleboel patiënten het verschil gaan maken."

Levin wordt geassisteerd door drie andere Third Rock leden in het Voyager managementteam: Philip Reilly (tussentijdse medisch directeur), Steven Paul, (interim-president van R & D) en Jim Geraghty (tussentijdse chief business officer). Het personeel omvat ook voormalige Alnylam Pharmaceuticals managers zoals Dinah Sah (tussentijdse senior vice president van neurowetenschappen); eenmalige Evercore Partners directeur Jeff Goater (vice president van business development); voormalig-National Institutes of Health en senior-onderzoeker Rob Kotin (vice-voorzitter van de productie); en voormalige Third Rock associé James McLaughlin (hoofd van de werkzaamheden).

Er werken nu 20 mensen in het bedrijf in totaal, hoewel Third Rock alle partners tegen het einde van het jaar door een permanent managementteam wil vervangen en het aantal voltijdse werknemers tot 25 wil opdrijven, zegt Levin.

Voyager werd opgericht op basis van de vooruitgang bij de ontwikkeling van adeno-geassocieerde virussen of AAVs, als hulpmiddelen bij de levering van gentherapie. Voor wie hiermee nog niet bekend is, het concept van gentherapie is het gebruik van een gemodificeerd virus — een virale vector — als een middel om gezonde genen in een cel te leveren om een defect of ontbrekend gen te vervangen. Aldus zou het in theorie, permanent een genetische fout of de ziekte die dit veroorzaakt kunnen verhelpen. Dit soort procedures worden vandaag vooral gedaan met twee methoden van levering: door een genetisch gemanipuleerd lentivirus, het type dat een ander Third Rock bedrijf, Bluebird Bio, gebruikt in klinische studies of gemodificeerde AAV vectoren, die startups zoals Dimension Therapeutics en Audentes Therapeutics en anderen gebruiken om gentherapieën te leveren.

Third Rock wil een gen-therapie bedrijf starten gericht op centrale zenuwstelsel ziekten, vanwege het aantal zeldzame genetische ziekten van de hersenen dat doeltreffende behandelingen behoeft. De firma verkiest AAV als de vector van keuze om een paar redenen: vroege studies laten zien dat ze hun lading lijken te verspreiden in "grote delen van de hersenen"; ze zijn getest in veel meer patiënten dan andere types van vectoren; en ze lijken geen immuunrespons in de hersenen uit te lokken, volgens Levin.

"We denken aan de veiliger kant te zitten," zegt Levin.

Zo heeft Third Rock vier deskundigen op het gebied van de neurowetenschappen, gentherapie, en RNA-interferentie aangetrokken, en licenties afgesloten om met hen samen te werken bij Voyager. De vier zijn de UCSF neurologie en neurochirurgie professor Krystof Bankiewicz, die bezig is met de ontwikkeling van verschillende methoden om therapeutica in de hersenen af te leveren; Guangping Gao, de directeur van het Gene Therapy Center van de Medische School van de Universiteit van Massachusetts en een deskundige op vlak van engineering van AAVs, volgens Levin; de Stanford University AAV viroloog Mark Kay; en Phillip Zamore, één van de oprichters van Alnylam en de co-directeur van het RNA Therapeutics Instituut aan de Universiteit van Massachusetts Medical School. Zij vormden vervolgens Voyager met als plan te bouwen aan een eigen, en qua eigendom beschermde, interne bibliotheek van AAVs die het bedrijf dan kan gebruiken om zijn eigen gentherapieën te ontwikkelen voor zeldzame neurologische stoornissen, of om licenties te vormen met farmaceutische bedrijven die ziekten behandelen waarin zij niet geïnteresseerd zijn om rond te werken, volgens Levin.

"We gaan stukken van elk van de virussen nemen en zelfs stukken van het virus veranderen en een heel nieuw domein bouwen beschermd door intellectuele eigendom," zegt hij.

Nog steeds wordt Voyager geconfronteerd met enkele grote uitdagingen. Het bedrijf is van plan om deze therapieën in te zetten door het injecteren hetzij in het rugggenmerg, of rechtstreeks in de hersenen, afhankelijk van de ziekte waarop het gericht is. En ondanks eerste aanwijzingen dat, over het algemeen, AAV geen immune reactie uitlokt, is er altijd een risico. Dat is iets waarvan Levin zegt dat het bedrijf daar zeer veel aandacht aan zal schenken.

"De leveringssystemen zijn belangrijk, namelijk dat ze veilig zijn," zegt Levin. "Er zijn verschillende technologieën en verschillende benaderingen voor deze, maar ze zijn uitvoerbaar."

Om een product doorheen de klinische proeven te loodsen en FDA goedkeuring te bekomen, zal Voyager moeten innoveren. Er zijn nog geen gentherapieën door deFDA goedgekeurd, en er is er slechts één goedgekeurd in Europa. Een gentherapie met AAV die de in San Diego gebaseerde Ceregene had ontwikkeld voor de ziekte van Parkinson, bijvoorbeeld, mislukte vorig jaar in fase II klinische proeven. De in Richmond, CA, gebaseerde Sangamo Biosciences (NASDAQ: SGMO) heeft nadien Ceregene overgenomen, en heeft daarmee een mid stadium gentherapie programma voor de ziekte van Alzheimer.

Aanvankelijk had Voyager drie programma's in het achterhoofd: Friedreich’s ataxie, ALS, en Parkinson. De ziekte van Friedreich wordt gekenmerkt door genetische mutaties die de productie van frataxine beperken. Voyager is van plan om een AAV in een patiënt te injecteren dat frataxine in het lichaam over een lange periode zou afleveren. Voor ALS zou Voyager een AAV injecteren met een micro RNA molecuul dat een gen genaamd SOD1, bekend te muteren in patiënten met de ziekte, zou uitschakelen.

De ziekte van Parkinson is ondertussen een beetje een uitschieter in het programma van Voyager want het bedrijf is niet op zoek om een onderliggende genetische mutatie aan te pakken. In plaats daarvan zou Voyager een gemanipuleerd virus met een enzym genoemd AADC via een injectie rechtstreeks in het putamen, een deel van de hersenen brengen. Dat enzym helpt de hersenen levodopa converteren naar dopamine, waarvan de wetenschappers hopen dat de symptomen van de ziekte van Parkinson zal beteugelen. Bankiewicz test in een fase 1b klinische proef deze testmethode in menselijke patiënten. Het idee is dat dit op lange termijn een verlichting betekent, eerder dan telkens de injecties te moeten herhalen, hoewel de grootte van het therapeutisch effect nog niet echt bij de mens bewezen is.

"Het is geen remedie voor de ziekte, maar wel een echte drastische toename in de kwaliteit van het leven, geloven wij," zegt Levin.

Voyager is niet het enige bedrijf dat een dergelijke aanpak in de ziekte van Parkinson uitprobeert. Het in Nederland gevestigde Uniqure (NASDAQ: QURE) en het UK-based Oxford Henelit ontwikkelt verschillende gentherapieën voode r ziekte van Parkinson, en Uniqure sloot een deal met Bankiewicz in 2012 voor het testen van de gentherapie in een vroeg stadium studie. Die deal staat los van wat Voyager doet, zegt Levin. Volgens de regelgevende informatie, is de studie afgerond.

Zelfs onder de druk van de concurrentie vertegenwoordigt de studie van Bankiewicz Voyager's meest geavanceerde programma. Als dat onderzoek goed gaat, zou Voyager die AAV vector gebruiken en potentieel een verbeterde versie ervan gebruiken in een grotere studie eind volgend jaar dan optimaliseren. Het bedrijf is nog steeds nieuwe virale vectoren aan het ontwerpen die het wil gebruiken om Friedreich’s ataxie en ALS te behandelen, en verwacht deze te voltooien en studies te beginnen in een paar jaar. Dit zijn slechts een paar van de AAV’s die het bedrijf wil hebben in de bibliotheek die het aan het samenstellen is.

"Dit is niet eerder gedaan op deze schaal, dus het is echt nodig om dit zorgvuldig te doen en met veel doordenken," zegt Levin. "Als je aan de toekomst van eiwitten en grote moleculen en levering aan verschillende delen van de hersenen denkt, wordt het AAV virus echt een belangrijke motor om dat te doen."

Vertaling: ALS Liga: Anne

Bron: Xconomy