Memantine slaagt er niet in ziekteprogressie te vertragen in fase 2b studie

Het goedgekeurde geneesmiddel tegen Alzheimer verminderde ook geen biomarkers bij ALS-patiënten

Dagelijkse orale behandeling met memantine vertraagde de ziekteprogressie niet, noch verminderde het veranderingen in biomarkers bij mensen met ALS die deelnamen aan een Fase 2b studie.

Goedgekeurd onder de merknaam Namenda om cognitieve problemen bij mensen met Alzheimer te behandelen, is aangetoond dat memantine ook mensen met Parkinson helpt, maar het bewijs voor de voordelen van de therapie bij ALS is tegenstrijdig.

Onderzoekers bespraken de gegevens in een posterpresentatie op de American Academy of Neurology (AAN) 2023 Annual Meeting, gehouden van 22-27 april in Boston en virtueel.

De poster was getiteld "A 40-week Phase 2B Randomized, Multicenter, Double-blind, Placebo-controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Memantine in ALS" ("Een 40 weken durende fase 2B gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter evaluatie van de veiligheid en doeltreffendheid van Memantine bij ALS").

Memantine ontworpen om de toxische effecten van excitotoxiciteit te voorkomen

Excitotoxiciteit, een soort celdood veroorzaakt door de overmatige activiteit van glutamaat - een chemische signaalmolecule - in de hersenen is in verband gebracht met ALS en andere neurodegeneratieve ziekten. Glutamaat oefent zijn effecten op verschillende manieren uit, waarvan één binding aan N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren inhoudt.

Memantine is een kleine molecule die NMDA-receptoren blokkeert en zo de toxische effecten van overmatige glutamaat signalering voorkomt.

Bijgevolg wordt het geneesmiddel in verband gebracht met vermindering van ontstekingen, preventie van eiwitmisvouwing en verminderde productie van toxische oxidatiemoleculen, die alle betrokken zijn bij ALS.

Preklinische studies hebben aangetoond dat memantine de overleving in een muismodel van ALS kan verlengen. Er zijn enkele kleine klinische studies uitgevoerd om memantine te testen bij ALS-patiënten, maar deze leverden tegenstrijdige resultaten op, aldus de wetenschappers.

Zo bleek uit een proefstudie met open label (NCT01020331) met 19 ALS-patiënten dat de behandeling de klinische achteruitgang met 38% verminderde in vergelijking met een historische onbehandelde controlegroep. In een andere placebogecontroleerde studie (NCT00353665) met 60 patiënten werd echter geen vertraging van de ziekteprogressie vastgesteld.

Fase 2b studie testte de veiligheid en doeltreffendheid van memantine bij 89 volwassenen met ALS

Om meer te weten te komen, voerden de onderzoekers een grotere fase 2b-studie (NCT02118727) uit, TAME genaamd, waarin de veiligheid en doeltreffendheid van memantine werd geëvalueerd bij 89 volwassenen met ALS, in de leeftijd van 18-85 jaar, die in de afgelopen drie jaar symptomen van de neurodegeneratieve ziekte waren gaan vertonen.

In de proef, die plaatsvond van december 2018 tot september 2020, werden de deelnemers willekeurig toegewezen om orale memantine (58 personen) of een placebo (31 personen) te ontvangen gedurende 40 weken, of ongeveer negen maanden. De dosis memantine werd verhoogd tot maximaal 20 mg tweemaal daags (40 mg totaal) of tot de hoogste dosis die door elke patiënt werd verdragen.

De patiënten mochten hun behandeling met de goedgekeurde ALS-therapieën Radicava (edaravone) en riluzole (onder meer verkocht als Rilutek) voortzetten als zij de behandeling al meer dan een maand stabiel hadden ondergaan.

Het hoofddoel van de studie was het beoordelen van veranderingen in ziekteprogressie, zoals beoordeeld door de Revised ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R), gedurende 36 weken. Secundaire resultaten waren veranderingen in biomarkers van de ziekte en gedragsmetingen.

De resultaten toonden aan dat de maandelijkse functionele achteruitgang in de twee groepen vergelijkbaar was: bij degenen die memantine kregen, daalde de ALSFRS-R-score met 1.26 punten per maand, vergeleken met een daling van 1.23 punten per maand bij degenen in de placebogroep.

Ook de scores op de ALS Cognitive Behavioral Screen en de Neuropsychiatric Inventory Questionnaire, twee metingen van cognitief en neuropsychiatrisch functioneren, verschilden niet tussen de twee groepen.

Geen verschillen gevonden in bloedspiegels van ALS-geassocieerde biomarkers

Er waren ook geen verschillen in bloedspiegels van neurofilament light chain, een biomarker van zenuwschade, of andere ziekte-geassocieerde biomarkers.

"Memantine vertraagde de progressie van ALS niet en verbeterde evenmin de neurocognitieve of gedragseffecten van ALS," schreven de onderzoekers.

De meest gemelde bijwerkingen bij degenen die met memantine werden behandeld waren vallen (26%), duizeligheid (26%), verwarring (17%) en constipatie (14%). Drie sterfgevallen kwamen voor in elke groep en werden toegeschreven aan ziekteprogressie.

Hoewel de algemene bevindingen het gebruik van memantine bij ALS niet ondersteunen, merkten de onderzoekers op dat de studie, die het includeren op afstand mogelijk maakte vanwege de COVID-19 pandemie, "de haalbaarheid aantoonde van een bijna volledig op afstand uitgevoerde klinische studie die kan worden gebruikt voor toekomstige studies".

Memantine, ingenomen als een orale oplossing, wordt ook onderzocht in de lopende fase 2/3 MND-SMART klinische studie met meerdere armen (NCT04302870), die volwassenen met ALS rekruteert op locaties in het Verenigd Koninkrijk. De belangrijkste doelstellingen zijn het beoordelen van veranderingen in ALSFRS-R scores en overleving met dagelijkse memantine in vergelijking met een placebo gedurende 18 maanden, of ongeveer 1,5 jaar.

Vertaling: Gerda Eynatten-Bové

Bron: ALS News Today