Genetische oorzaak van ALS en dementie verholpen door RNA-targeting strategie

16-05-2023

Amerikaanse wetenschappers hebben een potentieel medicijn ontwikkeld voor de uitschakeling van de genetische oorzaak van ALS en dementie, dat de gemuteerde segmenten van RNA uitschakelt.

Wetenschappers van de University of Florida (UF) Scripps, VS, Biomedisch Onderzoek, hebben een potentieel medicijn ontwikkeld voor een belangrijke oorzaak van ALS en dementie, dat werkt door het elimineren van ziekte-veroorzakende segmenten van RNA. Het herstelde, in het laboratorium, de gezondheid van de neuronen en redde de muizen met de ziekte.

De onderzoekers beschreven het potentiële medicijn in Proceedings of the National Academy of Sciences. Het is ontworpen om te worden ingenomen als een pil of een injectie. Belangrijk is dat experimenten aantoonden dat deze klein genoeg is om de bloed-hersenbarrière te passeren, een hindernis die andere benaderingen niet konden nemen.

ALS vernietigt geleidelijk de neuronen die de spieren controleren. De mutatie die de ziekte veroorzaakt wordt C9 open reading frame 72 (C9orf72) genoemd. Het leidt ook tot een vorm van fronto-temporale dementie: een hersenziekte waarbij de frontale en temporale kwabben van de hersenen krimpen, met veranderingen in persoonlijkheid, gedrag en spraak tot gevolg.

Wanneer dit gemuteerde stuk RNA aanwezig is, resulteert dit in de productie van giftige eiwitten die de aangetaste neuronen ziek maken en uiteindelijk doden. Het product dat door het laboratorium van dr. Matthew Disney is ontwikkeld, richt zich op het RNA dat deze genetische instructies draagt en voorkomt zo dat de giftige eiwitten in de cellen worden aangemaakt.

"Het product werkt door zich te binden aan en gebruik te maken van natuurlijke cellulaire processen om de ziekteverwekkende RNA segmenten te elimineren door de afbraakmechanismen van de cel te waarschuwen om het als afval af te voeren," aldus dr. Disney.

"Deze aanpak zou kunnen werken voor andere onbehandelbare neurologische ziekten waarbij giftig RNA een rol speelt", voegde hij eraan toe.

Uit een eerste onderzoek identificeerden zij 69 verbindingen die de vertaling van de giftige C9-mutatie remden. Vervolgens hebben zij de verbindingen verder verfijnd door die te elimineren die de bloed-hersenbarrière niet konden passeren. Dit resulteerde in 16 kandidaat-verbindingen, waarvan er één werd geselecteerd op basis van zijn werkzaamheid en structurele eenvoud.

"Uit een reeks testen in neuronen van ALS-patiënten en in vivo-modellen bleek dat verbinding 1 selectief en gretig aan het giftige RNA segment bindt en het dwingt te worden afgebroken door de natuurlijke processen van het lichaam", voegde Jessica Bush toe, een promovendus aan de Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences van UF Scripps.

Patiënten die worden behandeld voor ALS in het laboratorium voor neurodegeneratief onderzoek van de Johns Hopkins University School of Medicine doneerden huidmonsters voor onderzoeksdoeleinden. Deze huidcellen werden genetisch omgezet in stamcellen waarna het team van Dr. Disney de cellen gedurende enkele maanden behandelde om zich tot neuronen te ontwikkelen.

"Voor de test werden cellen van vier verschillende patiënten gebruikt, die allemaal een dosisafhankelijke vermindering van bekende ALS-markers vertoonden en geen zijeffecten hadden," zei Bush.

Ze testten het product ook bij muizen die de C9orf72-mutatie hadden en gedragingen en bloedmarkers vertoonden die typisch zijn voor ALS.  De muizen werden gedurende twee weken dagelijks behandeld, waarna de muizen aanzienlijk minder ziektemarkers en een betere gezondheid vertoonden.

De volgende stappen zijn de verdere studie van de effecten van het product op de cellulaire gezondheid en knaagdiermodellen van C9 ALS.

"We laten voor het eerst zien dat je hersen-penetrerende moleculen kunt maken die giftige genproducten elimineren," concludeerde dr. Disney.

"Het feit dat we dit bij ALS hebben behaald, toont dat dit een algemene aanpak kan zijn voor andere neurologische ziekten, waaronder Huntington, vormen van spierdystrofie en andere.

Vertaling: Fabien
Bron: Drug Target Review 
 

Share