Presentatie door Prof. Carmeliet

Volwaardig Professor van de Universiteit van Leuven. Hulpdirecteur van het centrum voor Transgene en Gentherapie.

 

Prof. Carmeliet begint met uiteen te zetten wat soort onderzoek men in Leuven doet. Dit onderzoek spitst zich toe op het wijzigen van de genetische informatie, die vervat zit in de kern van menselijke cellen in de vorm van chromosomen en DNA. Door de wijziging van de genetische code, via het vervangen van de bouwstenen in het DNA, kan men ziektes nabootsen zoals die voorkomen bij mensen, en dit op zich laat toe om vernieuwende inzichten te verkrijgen in deze ziekten en uiteindelijk nieuwe behandelingen uit te testen.

Voor dit onderzoek maakt men niet zozeer gebruik van muizen, maar wel van zebravissen en kikkervisjes, omdat deze veel sneller genetisch zijn te wijzigen.

Een tiental jaar terug is men in Leuven begonnen met onderzoek naar Angiogenese, zijnde de vorming van nieuwe bloedvaten. De reden hiervoor is dat meer dan 70 verschillende ziekten te wijten zijn aan een tekort of teveel aan Angiogenese. Bijv. een hartinfarct is te wijten aan een tekort aan Angiogenese, en kanker bijv. kan een gevolg zijn van een teveel aan Angiogenese. In Leuven was men geïnteresseerd om de genetische code van Angiogenese te ontrafelen, en één van de belangrijke factoren hierin is het eiwit VEGF (Vasculaire Endotheliale GroeiFactoren).

Via een filmpje toont Prof. Carmeliet de rol van het VEGF eiwit in Angiogenese. Het filmpje toont de vorming van een kleine tumor, die in het begin geen extra bloedvaten nodig heeft. Na verloop van tijd heeft de tumor wel extra bloedvaten nodig om te kunnen blijven groeien, en op dat moment begint de tumor het VEGF eiwit af te scheiden. Wanneer dit eiwit past op bepaalde receptoren in de bloedvaten, worden er nieuwe bloedvaten gevormd, die naar de tumor gaan.

Door genetische testen met het VEGF eiwit, kwam men echter in Leuven eigenlijk toevallig tot een zeer merkwaardige vaststelling. Bij muizen waarbij de waarden van het VEGF in het bloed licht werden verlaagd, stelde men vast dat de muizen problemen kregen met de spieren. O.a. uit onderzoek van de zenuwcellen en het ruggenmerg kon men vaststellen dat deze muizen de ziekte ALS hadden.

Omdat deze vinding zo merkwaardig was, is er o.a. samen met Prof. Robberecht een grotere studie hierrond gebeurd met verschillende ALS patiënten. Deze studie heeft inderdaad uitgewezen dat mensen met een afwijking in de genetische code van het VEGF eiwit en die hierdoor minder VEGF in het bloed hadden, een verhoogd risico hebben om ALS te krijgen.

Alhoewel men nog geen volledig inzicht heeft hoe lage VEGF waarden in het bloed leiden tot de zenuwziekte ALS, heeft men toch een voorstel van verklaring. Lage VEGF waarden zouden bijdragen tot het defect maken van bloedvaten, zodat er minder zuurstof geraakt tot bij de zenuwcellen, waardoor uiteindelijk deze zenuwcellen geleidelijk afsterven. Anderzijds denkt men ook dat VEGF rechtstreeks een effect kan hebben op de zenuwcellen zelf. Wanneer er te weinig VEGF is, nemen we een belangrijke overlevingsactiviteit weg van de zenuwcel. Deze beide mechanismen zouden een belangrijke rol kunnen zijn in het ontstaan van ALS.

Is VEGF nu ook bruikbaar voor een nieuwe therapie? Prof. Carmeliet toont enkele manieren hoe men dit getest heeft.

Men kan enerzijds een soort virale gentherapie uitvoeren. Het VEGF gen wordt dan in een soort ‘kapseltje’ gestoken. Dit kapseltje kan dan geïnjecteerd worden in verscheidene spieren. Het geïnjecteerde kapseltje kan dan overspringen naar het uiteinde van de zenuwcel, die de spier ‘bezenuwd’, en kan dan in omgekeerde richting getransporteerd worden naar het cellichaam van het motorneuron van de zenuw in het ruggenmerg. Op die manier helpen we de zieke zenuw om iets meer VEGF te maken. Via een grafiek toont Prof. Carmeliet dat dergelijke therapie bij muizen, die ALS hebben, heeft geleid tot een verlengde levensduur.

Ook met een ander soort virale gentherapie, die lichtjes anders werkt, heeft men een verlengde levensduur kunnen vaststellen, wat aantoonde dat het geven van VEGF een nuttig effect heeft.

Gentherapie heeft echter zijn beperkingen. Daarom heeft men zich afgevraagd of men ook niet het eiwit zelf als dus danig kon toedienen. Eerst heeft men vastgesteld dat het toedienen via de arm of in de buik, of via de spieren, leidde tot een reactie bij het lichaam, die dit eiwit als vreemd zag en het eiwit afbrak.

Een andere manier was om het eiwit rechtstreeks in de holtes van de hersenen te spuiten. In ratten werd een katheder in de hersenen aangebracht, verbonden met een pompje, wat toeliet om het eiwit voor langere periodes toe te dienen. Prof. Carmeliet toont in een filmpje hoe deze ratten het beter doen in een proef op rollen, dan de controle ratten die het VEGF eiwit niet hebben toegediend gekregen. Ook onderzoek van de zenuwcellen in het ruggenmerg van deze ratten, toonde aan dat er meer zenuwcellen in het ruggenmerg aanwezig waren, dan bij de controle ratten.

Nu heeft men vastgesteld dat bij sommige ALS patiënten de ziekte begint met de aantasting van de spieren in de onderste ledematen, terwijl bij andere patiënten de ziekte begint met de aantasting van de spieren van de tong en de ademhaling. Ook bij de ALS ratten had men vastgesteld dat bij sommige dieren de ziekte begon aan de voorpoten, en bij andere aan de achterpoten. Nu bleek dat het toedienen van VEGF een gunstig effect had bij beide soorten ALS ratten.

Prof. Carmeliet eindigt met een schema van wat VEGF allemaal doet. Men denkt namelijk dat VEGF niet alleen een effect heeft op de motorneuron zenuwen in het ruggenmerg, maar ook op de andere types zenuwcellen in het ruggenmerg, zoals de zgn. steuncellen. Bovendien kan VEGF ook nog een gunstig effect hebben op de bloedvaten en het toeleveren van zuurstof naar het zieke motorneuron. Het onderzoek in Leuven is er nu op toegespitst om deze mechanismen beter te begrijpen, zodat er ook betere behandelingswijzen in de toekomst kunnen voorgesteld worden.

Prof. Carmeliet vat tenslotte samen dat het onderzoek in Leuven het verband tussen verlaagde waarden aan VEGF in het bloed en de ziekte ALS heeft aangetoond, en dat het verhogen van de VEGF waarden bij proefdieren de ziekte niet kan tegenhouden, maar wel kan vertragen. In de nabije toekomst zet men in Leuven dit onderzoek rond VEGF verder met enkele industriële partners, in fases zoals de wet voorschrijft. Nu test men bijv. of het toedienen van VEGF aan grotere dieren veilig is. Prof. Carmeliet benadrukt dat dit onderzoek essentieel is, en men pas daarna hopelijk de klinische trials met VEGF kan opstarten.