Calciumgebrek verhindert communicatie tussen spieren en zenuwcellen bij ALS

Montréal, Canada

Bij zebravissen met een mutatie in het ALS-gen TDP-43 blijkt een gebrek aan calcium de communicatie tussen zenuwen en spieren stil te leggen. Wetenschappers denken dat hierdoor de axonen van motorneuronen verschrompelen, waardoor de verbinding met de spier wordt verbroken. Middelen die de calciumkanalen in deze neuronen weer openen, zorgen niet alleen voor een herstel van de communicatie, maar leiden er ook toe dat de vissen weer normaal kunnen zwemmen. Het onderzoek is gepubliceerd in het Journal of Neuroscience van 23 januari. ALS-patiënten in een vroegtijdig stadium van de ziekte kunnen wellicht ook baat hebben bij soortgelijke middelen, aldus hoofdauteur Gary Armstrong, die het onderzoek heeft uitgevoerd in het laboratorium van Pierre Drapeau aan de universiteit van Montréal in Canada.

Armstrong en Drapeau hebben de invloed van TDP-43 op het ziektebeeld bestudeerd met behulp van de larven van zebravissen. De neuronen van deze dieren maken het mogelijk om met behulp van de zogenaamde patch-clamp techniek op eenvoudige wijze honderden vissen in één dag te onderzoeken. De experimenten zouden veel complexer zijn als gebruik werd gemaakt van zoogdieren, zo vertelde Armstrong aan het Alzforum. Hij werkte met non-transgene vissen en met vissen die beschikten over normaal (wild-type)menselijk TDP-43 of over een glycine-368-cysteïne-mutatie die ook bij mensen met ALS voorkomt. De larven met het wild-type TDP-43 bewogen normaal, maar de gemuteerde vissen zwommen langzaam en slechts over korte afstanden wanneer ze werden aangespoord.

Om erachter te komen waardoor de vissen verlamd werden, onderzocht Armstrong hoe hun motorneuronen en spieren reageerden op elektrische prikkelingen (actiepotentialen). Individueel gezien bleken alle celtypen de stroom goed te geleiden, hoewel de motorneuronen van de gemuteerde vissen snel overgestimuleerd raakten. Dit mankement kwam aan het licht toen Armstrong stroom toediende aan neuronen en vervolgens het uiteindelijke signaal (eindplaatpotentiaal) mat dat werd doorgegeven aan de naastgelegen spiercellen. “De communicatie was slecht, en als er al sprake was van communicatie, dan bleek dit eindplaatpotentiaal sterk verminderd,” aldus Armstrong. “Dat lijkt erop te duiden dat er iets niet in orde is aan de neuromusculaire verbinding.”

Een goede verbinding blijft alleen in stand als er regelmatig signalen worden doorgegeven. Armstrong denkt dat een defecte verbinding er uiteindelijk toe leidt dat de axonen zich van de synapsen (de verbindingen tussen spier- en zenuwcellen) terugtrekken en afsterven. Dit is een van de eerste verschijnselen van ALS, zowel bij mensen als bij proefdiermodellen, en kan zelfs worden waargenomen nog voordat er symptomen zichtbaar zijn. In het beginstadium van de ziekte trekken de zenuwuitlopers zich terug uit de motorische eindplaten (de verbinding tussen spiercellen en motorische zenuwvezels). Dit verschijnsel is ook zichtbaar bij knaagdieren met gemuteerd TDP-43 of superoxide dismutase 1, een ander ALS-gen.

Wat gaat er mis in de neuromusculaire verbinding bij vissen met gemuteerd TDP-43? Bij kikkers spelen calciumkanalen een belangrijke rol bij het vrijkomen van de neurotransmitter acetylcholine op de plaats van de neuromusculaireverbinding. Als reactie op een actiepotentiaal start onmiddellijk de toevoer van calcium naar de uiteinden van axonen, waardoor vervolgens de neurotransmitter vrijkomt, aldus Armstrong.

Armstrong probeerde verschillende middelen uit om de calciumkanalen van de vissen te beïnvloeden. Hij ontdekte dat het openen van de L-type voltage-afhankelijke calciumkanalen leidde tot herstel van de bewegingsfunctie. De experimentele agonisten (signaalstoffen die kanalen activeren) FPL 64176 en Bay K 8644 herstelden bij de gemuteerde vissen het zwemvermogen en duurvermogen tot normaal niveau. Geen van deze stoffen is nog goedgekeurd voor menselijk gebruik. Aan de hand van patch-clamp experimenten ontdekte Armstrong dat de agonisten de communicatie tussen zenuw en spier herstelden tot normaal niveau. Hij denkt dat het openen van de kanalen leidt tot een grotere toevoer van calcium gedurende actiepotentialen. “Hierdoor kan een groter aantal vesikels(blaasjes omgeven door een membraan) met daarin acetylcholine losgelaten worden in de neuromusculaire verbinding,” aldus Armstrong. In een e-mail aan het Alzforum schreef Hongxia Zhou van de Thomas Jefferson universiteit in Philadelphia dat “het onderzoek nieuw bewijs levert van de betrokkenheid van L-type calciumkanalen bij het ontstaan van ALS.”

Volgens Armstrong zouden ALS-patiënten baat kunnen hebben bij soortgelijke stoffen. Hij waarschuwde echter wel dat een hoog calciumgehalte schadelijk kan zijn voor zenuwcellen. Sommige wetenschappers richten zich voor de behandeling van Parkinson zelfs op middelen die calciumkanalen blokkeren in plaats van openen. Voor patiënten in de laatste fase van ALS kan toediening van extra calcium hun conditie verslechteren, zo suggereerde Armstrong. Hij ziet een perifere behandeling voor zich die zich in een vroegtijdig stadium van de ziekte richt op de neuromusculaire synapsen en probeert om deze verbindingen zo lang mogelijk in stand te houden. Een middel dat de grens tussen het bloed en de hersenen niet overschrijdt zou hiervoor ideaal zijn, zo voegde hij toe, omdat een dergelijk middel wel de verbindingen kan bereiken, maar wellicht van weinig invloed is op het calciumgehalte in de cellichamen van de neuronen.

Helaas is dit ideaalbeeld op dit moment nog niet haalbaar, zelfs als wetenschappers over een middel zouden beschikken dat zij veilig zouden kunnen gebruiken bij mensen. Voordat ALS-symptomen zichtbaar worden, is er immers al veel schade toegebracht aan de zenuwen, en een diagnose kan maanden vergen. “Er zijn geen klinische of preklinische markers voor ALS,” zo schrijft Nizar Souayah van de University of Medicine and Dentistry van New Jersey in een e-mail aan het Alzforum. “Preklinische interventie is op dit moment niet realistisch.” Inmiddels test Armstrong in een muismodel van TDP-43 gerelateerde ALS de werking van de middelen waarmee calciumkanalen worden geopend.

Bron: Alzforum / stopALSnu

Vertaling: John Oudejans