Vastgelopen moleculaire motoren spelen wellicht rol bij ontwikkeling van ALS

Chicago, Illinois (VS)

Een vertraagd transport van voedingsstoffen, eiwitten en signaalmoleculen binnen zenuwcellen heeft wellicht invloed op de ontwikkeling van de neurodegeneratieve aandoening ALS, zo rapporteren onderzoekers van de University of Illinois at Chicago College of Medicine (UIC).

De onderzoekers hebben aangetoond hoe een genetische mutatie die vaak in verband wordt gebracht met erfelijke ALS het transport van deze belangrijke moleculen belemmert in de lange axonen van zenuwcellen. De bevindingen zijn op 12 juni gepubliceerd in het online tijdschrift PLOS ONE.

Motorneuronen behoren tot de langste cellen in het menselijk lichaam. Sommige kunnen bijna een meter lang worden, de helft van de totale lengte van het menselijk lichaam. Een probleem dat zich hierbij kan voordoen is dat de bouwstenen van de cel aan het ene uiteinde van de cel worden gemaakt (daar waar de celkern zich bevindt) terwijl ze soms nodig zijn aan het andere uiteinde van de cel.

Zenuwcellen beschikken over de moleculaire equivalenten van snelwegen en bestelwagens: zenuwvezels en transporteiwitten. De transportroutes lopen langs de volledige lengte van de axonen en over deze routes wordt materiaal heen en weer getransporteerd. Maar wanneer het transport wordt belemmerd en producten niet worden bezorgd waar ze nodig zijn, kan de cel niet optimaal functioneren. Hierdoor kunnen zenuwcellen het contact kwijtraken met andere zenuwcellen en spieren.

"Als het transportproces wordt vertraagd of bemoeilijkt, dan kan in het uiteinde van de cel een gebrek ontstaan aan de benodigde materialen, waardoor de synaptische verbindingen met de naastgelegen zenuwcellen verloren kunnen gaan" aldus Gerardo Morfini, adjunct-professor anatomie en celbiologie aan de UIC en een van de twee hoofdonderzoekers. "Zonder deze verbindingen sterft de cel." "Celdood is de laatste fase van een lang ziekteproces bij ALS," zegt Scott Brady, de andere hoofdonderzoeker en professor aan de UIC en hoofd van de faculteit voor anatomie en celbiologie. "We wilden een beter begrip krijgen van de pathologische processen in neuronen die leiden tot celdood."

Neurowetenschapers weten dat mutaties in een eiwit genaamd SOD1 verantwoordelijk zijn voor veel gevallen van familiale ALS. In ongeveer 10% van alle ALS-gevallen is sprake van familiale ALS. Bij de overige 90% is geen oorzaak bekend. Deze gevallen staan bekend als sporadische ALS.

In een eerder onderzoek, waarbij axonen van inktvissen werden bestudeerd, hadden Brady en zijn collega’s al aangetoond dat een gemuteerde variant van het SOD1-eiwit een aanzienlijke vertraging veroorzaakte in het transport van materiaal van de ene kant van de cel naar de andere kant. Dit onderzoek werd uitgevoerd met behulp van hoge resolutie microscopie.

In het nieuwe onderzoek heeft het team onderzocht hoe het precies komt dat gemuteerd SOD1 deze vertraging in het transport door de cel veroorzaakt. Ze ontdekten dat het gemuteerde eiwit moleculen activeert (p38-kinasen genaamd) die op hun beurt weer veranderingen veroorzaken in een belangrijk eiwit dat betrokken is bij het transport van materiaal door de axonen. Deze gemodificeerde transporteiwitten bewogen zich veel gebrekkiger voort dan bij een controlegroep die was blootgesteld aan niet-gemuteerd SOD1.

Ook toonden de onderzoekers aan dat het transport in genetisch gemanipuleerde muizen vertraagd werd door gemuteerd SOD1, waarbij hetzelfde mechanisme speelde.

"SOD1 en de p38-kinasen zijn wellicht zeer interessante therapeutische doelwitten bij het zoeken naar een behandeling voor ALS, aangezien zowel bij genetische als sporadische ALS sprake is van disfunctionerend SOD1," aldus Brady.

Bron: ScienceDaily