Toonaangevende ALS-therapie verhindert ontwikkeling SOD1 mutatie

Veelbelovende moleculen stabiliseren proteïne dat betrokken is bij ALS

Onderzoekers rapporteren dat verscheidene vormen van moleculen, in bestaande samenstellingen in het laboratorium, de samenvoeging van mutant superoxide dismutase (SOD1) kunnen afremmen. SOD1 is de proteïne waarvan het gen onderbroken wordt, in sommige erfelijke vormen van ALS.

Die efficiënte moleculen zijn toonaangevend bij het ontwikkelen van een nieuwe therapie om de ziekte te behandelen. Professor Peter Lansbury, onderzoeker te Harvard, zei: “De samenstellingen die we hebben geïdentificeerd vertonen goede activiteit in de reageerbuis, en we werken hard om hun kracht te verhogen door het maken en testen van talrijke varianten.”

“Tezelfdertijd” voegde Lansbury er aan toe, willen we een partner zoeken bij farmaceutische bedrijven, in de hoop dat één van hun duizenden merkgebonden samenstellingen, ons een beter uitgangspunt voor een dergelijk optimaliseringsproces zal bieden.

Voor een deel gefinancierd door de ALS vereniging (ALSA), testte het team van de onderzoekers van Harvard een verzameling samenstellingen, zoekend naar diegene die zou passen in de kritieke ruimten in de SOD1 proteïne om dit enzym te stabiliseren. SOD1 bestaat normaal uit een als paren gerangschikte structuur. Wanneer de paren zich scheiden, voegen de eenheden zich samen tot een geheel.

Die verzameling van eenheden van mutant SOD1 zijn blijkbaar giftig aangezien ze zich vormen binnen het zenuwstelsel van patiënten met ALS. Bij ALS sterven de motorneuronen af, dat veroorzaakt progressieve zwakheid van de spieren die onontbeerlijk zijn voor het bewegen, spreken en de ademhaling. Op de een of andere manier doodt de gewijzigde SOD1 de motorneuronen.

Veel verschillende plaatsen binnen de SOD1 proteïne worden gewijzigd door verschillende veranderingen die de onderzoekers hebben kunnen identificeren bij families met een erfelijke vorm van ALS. Ongeveer 5 tot 10 percent van alle ALS gevallen is erfelijk.

Het gemeenschappelijke aspect aan elk van deze veranderingen is de verstoring van de structuur van SOD1, hoewel het blijft werken. Zo is niet het functieverlies bij SOD1 verantwoordelijk voor ALS, maar vermoedelijk de aanwezigheid van een giftige stof aan andere SOD1 moleculen de oorzaak. Het tegenhouden van deze verstoringen is het doel van vele onderzoekers op dit gebied.

De onderzoekers testten meer dan 1,5 miljoen moleculen, met computersoftware ontwikkeld door het bedrijf Schrodinger (www.schrodinger.com), en vonden een honderdtal suggestieve structuren.

Van deze samenstellingen schijnen er 15, SOD1 samenvoeging te verhinderen, dat werd door de onderzoekers experimenteel aangetoond in reageerbuizen. Het ganse bestand was al een eerste keer gescreend op basis van de Lipinski regels, een reeks regels dat helpt de moleculen met de vereiste eigenschappen te selecteren uit grote chemische gegevensbestanden.

Deze samenstellingen vertegenwoordigen een goed uitgangspunt voor het ontwikkelen van een nieuwe therapie, schreven de onderzoekers in hun rapport. Zij voegen er aan toe dat ze hopen een samenstelling te verkrijgen die aan SOD1 transgenetische muismodellen met erfelijke ALS kan worden toegediend, zodra deze verder is geoptimaliseerd voor potentiële therapie.

Bron: www.alsa.org