Onderzoekssamenvatting December 2006

Plaats van Chromosoom 9 nader omsloten voor het gen voor ALS, FTLD

De plaats op chromosoom 9 voor een gen dat bij families met gevallen van ALS en FTLD veranderd is, is nader omsloten. De bevindingen die in “Archives of Neurology” zullen worden gepubliceerd helpen de nauwkeurige genverandering aan te wijzen, zoals die wordt gerapporteerd door een team geleid door Paul Valdmanis, BSc., samen met een team onder leiding van Guy Rouleau, M.D., PH D., bij het Onderzoekinstituut van CHUM, Notre Dame Hospital, in Montreal. De nieuwe families met erfelijke ALS en FTLD voegen extra informatie toe aan de bestaande van andere families om onderzoekers te helpen de verantwoordelijke mutaties te isoleren. Zie onderzoekssamenvatting van februari 2006.

Neuronen Uniek aan Apen en Mensen verbonden met FTLD.

Grote neuronen, die enkel in hoogst geëvolueerde hersenengebieden voorkomen, gelinked met cognitieve en sociale vaardigheden bij mensen en enkel wanneer ze rijper worden, zijn blijkbaar aangetast door FTLD, de cognitieve verandering die kan voorkomen in sommige gevallen van ALS. De ontdekking gedaan in na dood geschonken hersenenmateriaal door onderzoekers bij de Universiteit van Californië, San Francisco, en collega's verstrekt een doelcel voor deze ziekte en potentieel een doel voor het ontwerpen van therapieën. De bevindingen werden gemeld op een conferentie over FTLD in San Francisco deze herfst samen met de ontdekking van een proteïne gemeenschappelijk voor FTLD en ALS. Het team, dat door Bruce Miller, M.D., en William Seeley, M.D., bij UCSF wordt geleid, publiceerde zijn bevindingen over de zogenaamde von Economo neuronen in de online “Annals of Neurology” in December.

Snelle Cognitieve Test voor ALS Patiënten voorgesteld

Een verkort cognitief testpanel wordt voorgesteld door Penn State onderzoekers in Hershey, onder leiding van Zachary Simmons, M.D. om te tonen welke ALS patiënten in gevaar zouden kunnen zijn voor cognitieve verandering.

Proefontwerpen besproken voor ALS

Strategieën om klinische proeven bij ALS te maximaliseren door de hoogste dosis voor een kandidaat te vinden, die toegediend kan worden met minimale bijwerkingen en door twee kandidaten in een zogenaamd selectieontwerp te vergelijken, worden voorgesteld in November in “Neurology”. De benadering wordt door een aan de gang zijnde proef geïllustreerd, die door het “TREAT ALS” initiatief van de ALSA wordt gefinancierd, en wordt besproken door Paul Gordon, M.D., en Bruce Levin, PH D., bij de Universiteit van Colombia in New York

Het gebruik van database informatie om pilootproeven of futiele proeven bij ALS te helpen, wordt in hetzelfde blad besproken door een team onder leiding van Stanley Appel, M.D., bij Methodist Neurologisch Instituut in Houston, Texas. Deze benadering kan de behoefte aan een placebo in kleinere Fase II proeven voorkomen, maar een placebocontrole zal nog steeds vereist zijn in cruciale Fase III testen van om het even welke kandidaat behandelingen om definitief aan te tonen dat een medicijn werkt.

Angiogenin Niveau gestegen bij Sommige ALS patiënten

Het niveau van bloed serum van angiogenin maar niet VEGF leek hoger in een steekproef van ALS patiënten bij de diagnose dan in vergelijking met overeenstemmende controles, wordt door Ierse onderzoekers in “Neurology” in November wordt gerapporteerd. De verhoging was statistisch significant. Verder onderzoek zal nodig zijn om te zien of het verschil in een grotere steekproef van patiënten verschijnt en of dit klinisch relevant is.

Vrije radicale “aaseter” bij kleinschalige proef bij ALS

Japanse onderzoekers publiceerden bevindingen bij 20 mensen met ALS die een behandeling verdroegen met een samenstelling, edaravone genoemd, die vrije radicalen opslokt. Twee weken met intraveneuze druppelbehandeling, die gevolgd werden door twee weken zonder de behandeling, werden zes keer herhaald. De Functionele ALS Classificatie Schaal geeft aan dat de patiënten langzamer zouden kunnen gevorderd zijn dan verwacht, gezien hun eigen vroegere waarden van vooruitgang. Een grotere proef zou kunnen aantonen of de behandeling efficiënt is.

Senataxin gen in gist schaadt juiste genberichten indien gemuteerd

De gistversie van een gen gemuteerd in zeldzame vormen van erfelijke ALS, zal de vertaling van DNA schaden indien ze gemuteerd is, volgens onderzoek dat door onderzoekers van de Universiteit van Wisconsin wordt gepubliceerd onder leiding van David Brow, in December in “Molecular Cell”. Het gemuteerde Sen1 zal niet correct stoppen aan het eind van een codeopeenvolging in DNA, waardoor de productie van proteïne verstoord wordt. Mutaties in de menselijke versie, senataxin, kunnen ataxias aanmaken evenals de zeldzame vorm van ALS veroorzaken.

Gepubliceerde bevindingen suggereren dat spieren ALS niet initiëren

Brian Kaspar, PH D. van het Columbus Children’s Research Institute en zijn collega's publiceerden in December in de “ Proceedings of the National Academy of Sciences “ gegevens die op een vergadering van de “ Society for Neuroscience ” in Atlanta werden voorgesteld. De wetenschappers rapporteerden dat het stimuleren van de spiermassa en -sterkte in het SOD1 mutant muismodel van de ziekte door gebruik van de groeihelper, follistatin genoemd, het ziektebegin of de vooruitgang ervan niet veranderde.

Bloed booster redt motorneuronen, Schwann Cellen een Reden?

Italiaanse onderzoekers publiceerden dat moleculen gebaseerd op de rode bloedcel boosting molecule, erythropoietin (EPO), het verlies van motorneuronen in een muis kunnen verminderen met de zogenaamde wobbler mutatie, een model dat bij ALS gebruikt werd vóór de komst van de mutant SOD1 transgene muis. Tijdens de MND/ALS vergadering in Yokohama werd een inleidend verslag van een proef bij een kleine groep patiënten in Korea uitgebracht, die toonde dat erythropoietine veiligheid vertoont en tekenen geeft van doeltreffendheid. Blinde, placebogecontroleerde testen zullen dit moeten bevestigen. EPO schijnt zich te binden aan een receptor op de Schwann cellen die zenuwvezels isoleren, daar handelend om de ontstekingsbemiddelaar, TNF alfa, te verminderen.

De SOD1 mutant transgene muis

Zoals besproken in een sessie op de vergadering van de “ Motor Neurone Disease Association ” in Yokohama deze maand, is de SOD1 mutantmuis, die het menselijke gen uitdrukt dat gemuteerd is bij sommige erfelijke vormen van ALS, misschien beperkt als model aangezien de veranderlijkheid in zijn genetische achtergrond, en misschien, wat nog belangrijker is, omdat het testen op dieren even streng zou moeten zijn als klinische proeven bij mensen. Maskering in verband met welke dieren bij de actieve behandeling betrokken zijn wordt vereist om vooroordelen te vermijden. Hierna volgen enkele relevante, onlangs gepubliceerde studies over de muis.

Uitvoerige Beschrijving van Moleculaire Veranderingen in SOD1 mutant muizen

De duidelijke moleculaire veranderingen in het muismodel, worden minutieus beschreven in een rapport door onderzoekers van John Hopkins, met inbegrip van Lee Martin, PH D., in het “ Journal of Comparative Neurology “. Het proces schijnt geen geprogrammeerde celdood te impliceren, maar verwondingen aan mitochondria is duidelijk evenals veranderingen, die te maken hebben met ontsteking en verlies van ruggengraat interneuronen.

SOD1 muizen tonen ademhalingsverandering

Het team van Jeff Rothstein van Johns Hopkins in Baltimore toonde aan dat de muizen veranderingen in ademhaling hebben vrij vergelijkbaar met de ziektevooruitgang in ALS.

Muizen zonder enig SOD1 niet volledig normaal

De SOD1 mutatie in ALS moet niettemin toe te schrijven zijn aan een aanwinst van een giftige eigenschap door het mutant proteïne, vooral aangezien de muizen die het normale proteïne niet hebben normaal schijnen te leven. Nochtans, wordt dit in vraag gesteld door een rapport van John Faulkner, PH D., en zijn collega's bij de Universiteit van Michigan, Ann Arbor. Zoals online gerapporteerd in November in “ Cell and Tissue Research “, zijn de muizen die het normale SOD1 proteïne niet hebben gezond maar zijn lichtjes kleiner, met kleinere spieren en hartmassa en tonen subtiele veranderingen in spieren en zenuwdistributie naar de spieren

Glutamaat receptoren verschillen op motorneuronen gespaard bij ALS

Onderzoekers in Nieuw Zeeland rapporteren in “ Neuroscience “ dat in menselijke hersenen de motorneuronen, die het meest kwetsbaar zijn bij ALS – deze in het gezicht en de tong en gehemelte – hogere niveaus van een type van glutamaatreceptoren hebben, de metabotrophic receptoren 1 en 5, dan die motorneuronen die het laatst aangetast worden bij de ziekte – deze die de oogbeweging controleren. De studie werd geleid door Louise Nicholson, PH D., van de Universiteit van Auckland.

Mutatie van Spastin schaadt Microtubule Dynamica

In een rapport in december in “ Human Molecular Genetics “, tonen onderzoekers onder leiding van Judith Melki, M.D., PH D., bij INSERM en de Universiteit van Evry, Frankrijk, aan dat een verandering in het proteïne, spastin, schade toebrengt aan motorneuronen dichtbij het uiteinde van de zenuwuiteinden van de hersenen op de doelzenuwen in ruggenmerg. Dit proces zou gelijkaardig kunnen zijn aan wat bij ALS gebeurt. Spastische paraplegie is de vernietiging van de zenuwbanen van hersenen tot aan het ruggenmerg, en dit komt samen voor met de dood van motorneuronen van het merg naar de spieren, zoals bij ALS. Blijkbaar komt de onderbreking van axonaal vervoer voor dichtbij de groeikegel in de zenuwbaan met spastin mutatie. Distale schade dichtbij de terminals van de zenuwbanen kan ook het geval zijn bij SOD1 mutatie in sommige erfelijke vormen van ALS.

Spastin mutaties zijn slechts één van de oorzaken van erfelijke spastische paraplegie, gelijkend op de situatie bij ALS, waar vele verschillende proteïnen in verschillende gevallen van ALS zouden kunnen worden veranderd. Vergelijkende studie van beide ziekten en elk van de verantwoordelijke mutaties zouden de gemeenschappelijke sleutel kunnen verstrekken over hoe motorneuronen afsterven en hoe deze processen te helpen stoppen.

Neurofilamenten en teveel glutamaat kunnen steek houden bij ALS

Onderzoekers die samenwerken met Michael Strong, M.D., bij het Onderzoekinstituut van Robarts in Londen, Ontario, Canada, rapporteren bevindingen die suggereren dat een verzameling van neurofilamenten de giftige reactie op een teveel aan de glutamaatberichten kan beïnvloeden, beide betrokken bij ALS. Dit verscheen in Januari in “ Free Radical Biology & Medicine “. De onderzoekers gebruikten muizen met een mutatie die maakt dat de steunstructuren binnen zenuwvezelst, neurofilamenten genoemd, abnormaal worden bijeengeplakt. Neuronen, die uit deze muizen werden genomen, tonen verhoogde gevoeligheid aan voor het excitotoxische agens, afgekort NMDA, en de ontstekingsbemiddelaar, salpeteroxyde, kan dit omkeren. Het modheel ondersteunt het denken dat een complexe interactie van het verkeerd omsloten eiwit, opwinding en ontsteking plaatsvindt in het ziekteproces van ALS.

Milieufactoren in ALS: Update

Studies over blootstelling gedurende het leven van een persoon die ALS riskeert, kunnen, zoals in alle werken over epidemiologieonderzoek, noch oorzaak noch gevolg bepalen. In het gunstigste geval kan enkel een band aangetoond worden. Het studie ontwerp en de statistische analyses zijn essentieel. Hierna vindt u toevoegingen aan de literatuur van deze maand over wat de risicofactoren in het milieu zijn die naar ALS zouden kunnen verwijzen. Momenteel wordt in Yokohama besproken of genetische verschillen bij inheemse volkeren van de Pacifische Rand een op ALS gelijkende ziekte op Guam en het schiereiland Kii in Japan, die door sommigen met dieet wordt verbonden, zouden kunnen uitleggen.

Stearyl Glucosiden in Cycads, Bacteriën, zijn giftig

Christopher A. Shaw, PH D., bij de Universiteit van Brits Colombia, en collega's publiceerden bewijsmateriaal dat de samenstellingen in cycad en ook in bacteriën giftig zijn in zenuwcellen die in het laboratorium en in muizen groeien. Het rapport werd online gepubliceerd in December in “ Journal of Neuroscience Research” .

Studie slaagt er niet in om risico op ALS bij tabaksgebruik aan te tonen

Zweedse onderzoekers rapporteerden online in “Neuroepidemiology” dat het gebruik van snuiftabak of het roken van tabak het risico op ALS niet verhoogt bij mannen. De studie bij het Instituut Karolinska in Stockholm werd geleid door W. Ye.

Elektrische verwonding niet in verband gebracht met ALS

Onderzoekers die met P. Nigel Leigh, M.D. werken, konden vroegere gemelde associatie van elektroshockverwonding en ALS niet bevestigen.

Verkeerd gebruik van Pyrethrin veroorzaakt Omkeerbare ALS

Japanse clinici meldden over een vrouw, die het pesticide pyrethrin vele jaren gebruikte in een niet geventileerde ruimte, en die een ziekte ontwikkelde zeer gelijkend op ALS. Deze stopte gedeeltelijk zodra zij het contact met het product stopzette. Zoals gerapporteerd in November in “Neurologie”, bestaat de mogelijkheid dat sommige mensen dit pesticide langzaam metaboliseren en hiervoor gevoeliger zouden kunnen zijn.

Ontgiften van metaal onveranderd in ALS

Roger Pamphlett bij de Universiteit van Sydney, Australië, en collega's toonden aan dat de behandeling van zware metalen bij ALS niet veranderd is. Een familie van ontgiftingsenzymen toont geen verschillen in hoe hun genen zouden kunnen geactiveerd worden of niet getranscribeerd worden in hersenenstalen van patiënten die stierven aan ALS .

Bron: www.alsa.org

Vertaling: D. Willaert