Klinische tests: stand van zaken

12-12-2006

Hier vatten we, als een dienst, een recent artikel samen uit het nummer van 6 november van Neurology over de twintig geneesmiddelen die ALS onderzoekers hebben bestemd voor verder onderzoek in de therapeutische pijplijn. Packard onderzoeker Bryan Traynor, M.D., is de eerste auteur. Merit Cudkowicz, M.D., die Packard klinici-wetenschappers adviseert over het opzetten van testen, is senior auteur.

Wetenschappers weten dat een aantal processen op mekaar inwerken om de dood van de motorische zenuwen die volgt uit ALS te veroorzaken en onderhouden. De zes bijzonderste – waaronder excitotoxiciteit, ontsteking, mitochondriale dysfunctie – impliceren alle cellulaire reactiekettingen die deel uitmaken van de normale cellulaire activiteit maar die verkeerd lopen bij ziekte.

En dus voor identificatie van geneesmiddelen voor fase III onderzoek – de voornaamste nationale studies die uitmaken of iets werkelijk een nuttige behandeling uitmaakt – waren de auteurs speciaal geïnteresseerd in diegene die een van die zes bijzonderste processen konden bijstellen of verbeteren.

Veiligheid en bijwerkingen werden natuurlijk ook overwogen. En geneesmiddelen die het goed presteerden in de beste diermodellen van ALS of die tekens toonden van zenuwbescherming in eerdere kleinere studies op patiënten werden toegevoegd.

De lijst van 113 geneesmiddelen circuleerde in de ALS onderzoeksgemeenschap en werd teruggebracht tot 24. Nadat een klinische farmacoloog de veiligheid en de manier waarop deze geneesmiddelen werden gemetaboliseerd in het lichaam, van dichterbij had bekeken, werd de lijst gereduceerd tot 20.

Hier is een staal van de geneesmiddelen die de lijst haalden. De rest wordt onderaan opgesomd.

AEOL 10150 (Aeolus Science Inc.) pakt schade aan die in ALS veroorzaakt wordt door toxische vrije radicalen. Het geneesmiddel is een krachtig anti-oxidant dat aantoonde de overleving in SOD1 muizen met 196 procent te verbeteren.

ARIMOCLOMOL (Cytrx Corp.) verhoogt de productie van beschermende hitteschok proteïnen waarvan geweten is dat zij cellen beschermen tegen plotse stressoren. Arimoclomol verlengde het leven van SOD1 muismodellen met 22 procent. Het werd ook goed getolereerd in een klein onderzoek op gezonde vrijwilligers. Een fase III onderzoek is nu patiënten aan het inschrijven (www.clinicaltrials.gov NCT00244244).

CEFTRIAXONE (Roche Labaratories) helpt beschermen tegen excitotoxiciteit – schade die gerelateerd wordt aan overactiviteit van receptoren voor het zenuwtransmittor glutamaat. Het geneesmiddel verhoogt indirect de verwijdering van toxisch glutamaat van de motorneuronsynapsen. Het komt ook vlot het centraal zenuwstelsel binnen en blijft relatief langdurig in actieve hoeveelheden in het lichaam. Een gecombineerd fase II en III onderzoek zal binnenkort patiënten beginnen inschrijven.

COENZYME Q10 (generisch) versterkt de activiteit van mitochondria, de voornaamste krachtbron van de cellen, en een bijzonder kwetsbaar celorgaan in ALS. De stof komt het centraal zenuwstelsel bijzonder goed binnen en grote dosissen zijn veilig en worden goed verdragen door ALS patiënten. Een fase III onderzoek is patiënten aan het inschrijven (www.clinicaltrials.gov NCT00243932).

MEMANTINE (Forest Laboratories, Inc.). Motorneuronen hebben een hoger aantal van een type receptor voor het neurotransmittor glutamaat dan andere neuronen. AMPA receptoren genoemd, kunnen deze relatief overvloedige proteïnen verklaren waarom motorneuronen zo gevoelig zijn voor schade door overvloed aan glutamaat – het fenomeen dat excitotoxiciteit wordt genoemd. Omwille van zijn AMPA blokkerende eigenschappen en eruit volgende bescherming van neuronen kreeg memantine een licentie voor de Alzheimer aandoening. Patiënten verdragen het goed, maar er bestaan geen gegevens voor het gebruik ervan bij ALS.

IGF-1 (Cephalon). Agentia, die neurotrofische factoren worden genoemd, laten zenuwcellen toe zich te differentiëren en helpen ook selectief volwassen zenuwcellen te handhaven. In een fase III onderzoek in de VS vertraagde één van hen, insuline gelijkwaardige groeifactor 1, de achteruitgang van de bekwaamheden van ALS patiënten met 26 procent. In tegenstelling daarmee bleek een Europees fase III onderzoek negatief. Die onzekerheid leidde tot een derde fase III onderzoek. Het groot formaat van IGF-1 zou de doorgang naar het centraal zenuwstelsel kunnen bemoeilijken. Vroegere studies tonen aan dat het goed verdragen wordt. (www.clinicaltrials.gov NCT00035815).

ONO-2506 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.) werkt op essentiële ondersteunende cellen voor motorneuronen, de astrocyten die een rol spelen bij ALS. De stof is het spiegelbeeld van het voorgeschreven anti-epileptisch geneesmiddel, valproaat, dat het normale astrocytengedrag herstelt na hersenletsel. ONO-2506 heeft anti-inflammatoire en anti-excitatorische eigenschappen, die nuttig zouden kunnen blijken. Gegevens van een fase III onderzoek worden geanalyseerd. Een fase III onderzoek met het aanverwante geneesmiddel valproaat is patiënten beginnen inschrijven in Europa. (NCT00136110)

NATRIUM FENYLBUTYRAAT (Scandinavische formules) is een FDA goedgekeurd geneesmiddel tegen hyperammonia, het gevolg van een metabolische aandoening. Het is nochtans van belang in ALS omwille van zijn bekwaamheid om de activiteit van nuttige genen te verhogen. Het verlengt de overleving in model SOD1 muizen met ruwweg 22 procent. Een menselijke veiligheidsstudie op 40 ALS patiënten is lopende.

THALIDOMIDE (Celgene). Muizen zonder het VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) gen ontwikkelen ook ALS symptomen. Bovendien zijn abnormaliteiten in dit gen ook bekend om het risico op echte ALS bij mensen te verhogen. Omdat het verhogen van groei en permeabiliteit van bloedvaten een van het VGEF gen’s natuurlijke functies is, zou het testen van een stof die deze fenomenen blokkeert, in het bijzonder omwille van de intrigerende verbanden met ALS, ontluisterend kunnen zijn. Een fase II onderzoek is actueel patiënten aan het rekruteren. (NCT00140452 www.clinicaltrials.gov)

Andere agentia op de gesuggereerde onderzoekslijst zijn: Celastrol, Copaxone, IGF-1 via adeno-geassocieerd virus, Minocycline, Naadalase inhibitor, NBQX, Nimesulide, Nimodipine, Riluzole, Scriptaid, Talampanel, TCH346, Trehalose, Vitamine E.

Bron: www.alscenter.org

Vertaling: Hendrik Clara

Share