Thalidomide en Lenalidomide beloftevol tegen ALS
29-03-2006
Onderzoek in muizen geven aanwijzingen dat deze medicijnen de ontstekingsmoleculen blokkeren die de progressie van de ziekte aanwakkeren.
NEW YORK (9 Maart ..2006) – Nieuw dierlijk onderzoek brengt naar voren dat twee goed bestudeerde medicijnen, thalidomide en zijn derivaat lenalidomide, misschien de overleving zouden kunnen verlengen van patiënten met ALS.
De medicijnen schijnen de productie van cytokines stil te leggen die cruciaal zijn voor de progressie van de ziekte.
Terwijl het altijd een grote sprong is om van muizen naar mensen over te schakelen, hebben wij ontdekt dat deze agenten de productie afremmen van twee pro-ontstekingscytokines die verbonden worden met ALS.
Meer dan 30.000 Amerikanen, de meeste tussen 40 en 70 jaar oud, lijden aan ALS. ALS is een neurodegenerative storing die de motorneuronen aanvalt in de hersenen en het ruggenmerg, dat leidt tot een geleidelijke destabilisatie en een zekere dood. Één medicijn, Riluzole, kan de symptomen verminderen en de overleving verlengen met misschien enkele maanden, verder is er geen efficiënte behandeling voor deze fatale ziekte. Een deel van het probleem is dat er zo weinig geweten is over de oorsprong van deze ziekte.
We weten wel dat een bepaald gen, SOD1 met name, ALS kan veroorzaken, maar dat geldt maar voor twee percent van alle gevallen.
Onderzoek ondersteunt het idee dat bepaalde pro-ontstekings moleculen, met name cytokines, een rol kunnen spelen.
De verhoogde aantallen van twee cytokines – TNF-alpha (tumor necrosis factor alpha) en een verwante cytokine, de genaamde FasL (fibroblast-associated cell-surface ligand)- kunnen zenuwcellen aanmoedigen om apoptosis te ondergaan, of anders gezegd geprogrammeerde celdood. In tegenstelling tot andere cellen worden de motorneuronen niet vervangen wanneer zij sterven. Het resultaat is het geleidelijke verlies van motorfunctie dat een kenmerk van ALS is.
Thalidomide en Lenalidomide onderdrukken deze pro-ontstekingscytokines.
Er bestaat nog geen zekerheid hoe ze dat doen, maar er wordt gedacht aan het effect van mRNA- de genetische boodschappers die genen vertellen om een bepaalde proteïne te produceren. Deze medicijnen destabiliseren dit mRNA, door de productie stil te leggen van TNF-alpha en FasL.
Deze theorie schijnt te worden bevestigd door het werken met weefsels van menselijke ALS patiënten, en in muizen die genetisch worden ontworpen om het ALS ontwikkelende SOD1 gen te dragen. Deze muizen ontwikkelen een ziekte die bijna niet te onderscheiden is van menselijke ALS.
Er werden hogere waarden waargenomen van de pro-ontstekingsfactoren TNF-alpha en FasL in stalen van ruggenmergweefsel die werden genomen van zowel menselijke ALS patiënten als van genetisch gebouwde muizen.
Dit doet sterk vermoeden dat deze twee cytokines een belangrijke rol spelen in de ALS pathogenese.
De waarden van TNF-alpha en FasL zijn al sterk vermeerderd voor de eerste symptomen ontstaan.
De onderzoekers behandelden de naar ALS neigende muizen met thalidomide of lenalidomide.
De behandeling vertraagde het verlies en daling in motorcontrole die typisch zijn voor ALS.
We constateerden ook verminderde neuronendood. Maar bovenal leefden de muizen beduidend langer dan onbehandelde soortgenoten.
Een uitgebreider onderzoek van het ruggenmergweefsel van de muizen toonde ook verminderingen van actieve TNF-alpha en FasL, en een steile daling in verwante mRNA.
