Onderzoekers brengen nieuw giftig mechanisme in ALS aan het licht

Hoe ALS precies schade berokkent aan de motorneuronen is een van de mysteries van de medische wetenschap. Minstens zes tekortkomingen binnen de cellen schijnen bij te dragen tot de dood van de zenuwen die de spierbewegingen mogelijk maken, maar geen van allen komt naar voren als het belangrijkste probleem.

Nieuwe studies door een Canadees onderzoeksteam en Japanse medewerkers, met de steun van het Packard Center voor ALS onderzoek in Johns Hopkins, versterken vroegere theorieën dat wat de motorneuronen uiteindelijk bergaf doet gaan waarschijnlijk van buiten de cellen komt. Hun werk beschrijft een mechanisme waarbij een verwrongen, giftige molecule zich afscheidt van de cellen in de omgeving van de motorneuronen, waar het dan het neuron beschadigt.

De studies, beschreven in de deze maand verschenen editie van Nature Neuroscience ( online te bekijken op : www.nature.com/neuro/journal/vaop/ncurrent/full/nn1603.html ), kunnen zich concentreren op het therapeutisch onderzoek van het gebied buiten de cellen dat gemakkelijker toegankelijk is.

Geleid door Packard wetenschapper Jean-Pierre Julien van de Laval Universiteit uit Quebec, is het werk grotendeels gebaseerd op muismodellen van ALS, die ontwikkeld worden met een mutant menselijk gen dat verantwoordelijk is voor een familiale vorm van de ziekte. De muis is drager van het mutant SOD1 gen, ontwikkelen ALS en sterven. Degenen met het normale SOD1 worden niet ziek.

In vroegere studies waar slechts sommige muiscellen het mutant SOD1 gen droegen, constateerde het team van Julien tot hun grote verbazing, dat alhoewel de motorneuronen het mutant gen kunnen dragen, zij blijkbaar niet sterven zolang in de naburige cellen het SOD1 normaal is. En omgekeerd, als de naburige cellen de mutant SOD1 hebben kunnen de gezonde motorneuronen worden aangetast en afsterven. Andere Packard wetenschappers bevestigen de ongewone resultaten die het belang onderstrepen van de omgeving van de motorneuronen bij het ontwikkelen van de ziekte, zij noemen dat verschijnsel de "Slechte Buurt" theorie.

In de nieuwe studies vond het team van Julien, dat misvormd mutant SOD1 bij voorkeur "Uitstapt" van de zenuwstelselcellen (afgescheiden door motorneuronen en andere naburige cellen) in de celomgeving. Eens daar, merkten de onderzoekers op, is de SOD1 mutant onmiddellijk giftig voor de motorneuronen die ze ontmoeten. Het kan ook de nabije immuuncellen prikkelen, de microglia, dat dan zelf neuron-beschadigende agenten loslaat.

De teamstudies beginnen met een doorlichting van vissoorten, gebruik makend van de Yeast Two-Hybride methode, een moderne techniek die een celproteïne als "aas" gebruikt om te zien wat andere moleculen associeert met het mutant SOD1 dat constant verbonden wordt met het chromogranines afscheidingssysteem. In zowel de zenuwcelcultuur als in het ruggenmerg van het muismodel, constateerde het team dat de SOD1 mutant ( maar niet de normale SOD1 ) in paren gerangschikt is met de chromogranines, de onderzoekers vonden verder de paren gerangschikt door een celmechanisme, een verpakkingssysteem dat ze het trans-Golgi netwerk noemen. Hoe ouder de muis, hoe meer gekoppelde moleculen er verschijnen. We geloven dat de chromogranines de mutant SOD1 vergezellen, en hun helpen de geheime wegen van de cel te doorkruisen, aldus Julien.

Tenslotte ontdekten de onderzoekers dat chromogranine productie, en aansluitend de mutant SOD1 afscheiding, dramatisch wordt opgevoerd in de cellen naast de motorneuronen, en die worden ondergedompeld in de misvormde molecule. In een motorneuron dat belegerd wordt door gebeurtenissen van binnenuit, bieden giftige moleculen aan de buitenkant misschien de laatste kans aan de cellen om hun mogelijkheden te gebruiken. Dit is een deel van de ALS pathologie die nog niet onderzocht is.

Dit onderzoek wordt gesteund door het Robert Packard Center voor ALS onderzoek in Johns Hopkins, de ALS Association, Het Canadees Instituut voor Gezondheidsonderzoek, de ALS Vereniging van Canada, de Japanse Vereniging ter bevordering van de Wetenschap en de Japanse Stichting voor Neurologie en Geestelijke Gezondheid.

De wetenschappers die deelnamen aan deze studie waren : Makoto Urushitani van de Laval University en Attila Sik, Takashi Sakurai, Nobuyuki Nukina en Ryosuke Takahashi van de RIKEN Brain Science Institute in Saitama, Japan.

Bron: www.alscenter.org