Onderzoekssamenvatting Juni 2007

30-06-2007

Roberta Friedman, PH.D., Research Department Information Coordinator.

TDP-43 Proteïne Speelt Mogelijke Rol in ALS

De Canadese ALS onderzoeker Michael Strong, M.D., van het Robarts Research Institute aan de University of Western Ontario in Londen, publiceerde het bewijs dat het proteïne TDP-43, op nieuwe wijze verwikkeld is in beide ALS en een type van cognitieve verandering, inwerkt op de ondersteunende structuur binnen in de lange vezel van motor neuronen, genoemd neurofilamenten. TDP-43 stabiliseert het messenger RNA dat codeert voor de productie van het laag moleculair gewichts neurofilament. Strong suggereerde dat de interactie een formatie kan bewegen van abnormale afzetting van het proteïne in de zenuwcel. Als dit bevestigd wordt, zou dit suggereren dat TPD-43 de processen kan beïnvloeden bij welke de zenuwcel zijn stroom van bevoorrading kan behouden. Het verslag verschijnt in Molecular and Cellular Neuroscience.

FTLD Pathologie Gedetailleerd.

Criteria over hoe men de hersenziekte frontotemporale lobaire degeneratie (FTLD) moet classificeren zijn gepubliceerd in Acta Neuropathologica. De moleculaire en cellulaire bevindingen tijdens autopsie zullen de onderzoekers verschillende of gemeenschappelijke processen in gedrag en cognitieve veranderingen in de ziekte helpen verstaan, dewelke kunnen voorkomen in verschillende stadia in ALS.

Het internationale team van onderzoekers die samenwerkte aan deze voorgestelde criteria om FTLD de diagnosticeren werkten samen met Nigel J. Cairns, Ph.D., aan de Washington University in St. Louis, Mo.

TDP-43 als Onderscheidend Moleculair Teken van Motorische Neuronen Ziekte

De aanwezigheid van TDP-43 kan beschouwd worden als een specifieke marker van ALS concludeerde de Mayo Clinic, Rochester, Minn., onderzoekers die samenwerken met Keith Josephs, M.D., hebben gerapporteerd in Acta Neuropathologica. De aanwezigheid van TDP-43 in abnormale afzettingen in de hersenen suggereert dat een motor neuronen ziekte aanwezig is of er nu symptomen verschijnen of niet, concludeerden de onderzoekers.

De conclusie dat de aanwezigheid van TDP-43 een verenigd gegeven was in frontotemporale lobaire degeneratie werd bevestigd door een onafhankelijke samenwerking geleid door Ian Mackenzie, M.D., Vancouver General Hospital, Canada, gepubliceerd in de American Journal of Pathology.

Op de conferentie die deze maand plaats vond in Canada over FTLD, debatteerden de pathologen die de meeting bijwoonden over de aanwezigheid van TDP-43 in abnormale afzettingen als basis voor de diagnose van ALS met cognitieve veranderingen.

Kijk alstublieft voor een rapport van de meeting dat weldra zal gepost worden op www.alsa.org.

Verschillende Genen Actief in Verschillende FTLD's: MIcroarray Data

Eileen Bigia, M.D., Northwestern University, Chicago, en de mensen met wie ze samenwerkt publiceerden in Acta Neuropathologica a microarray analyse van genen die verschillend actief zijn bij FTLD met en zonder betrokkenheid van motor neuronen. Met de autopsie van menselijke hersenstalen, vonden ze dat FTLD en de controlegroep verschillen in meer dan 100 moleculaire pathways. Veranderingen treden op in proteïnen die connecties leiden tussen zenuwcellen en het afvalcellen verwijderingssysteem, genoemd de proteasome, alsook als transport in cellen en de dode cellen pathway genoemd apoptosis. De onderzoekers bevestigden drie genen tot nu toe die versschillende expressie niveaus hebben, inclusief een component van de moleculaire motor, dynein, en een verpakkingsproteïne, genoemd annexin A2 dat helpt materialen binnen cellen te bewegen. Progranulin en TDP-43 vertonen ook veranderingen in hun gen expressie in sommige gevallen.

Nucleaire Reprogrammering: Vooruitgang naar Medicatie Ontdekking

Onderzoek gerapporteerd in Nature door Harvard onderzoeker Kevin Eggan, Ph.D., en zijn collega's suggereren dat het mogelijk kan zijn van voorafgegane bevruchte eicellen te gebruiken om ziekte specifieke stamcel lijnen te produceren, door gebruik te maken van somatisch nucleair cel transfer. Vroegere pogingen van nucleaire reprogrammering steunden op eicellen die bewezen hebben dat ze moeilijk te verkrijgen zijn. In plaats daarvan kan het mogelijk zijn van cellen te gebruiken die over zijn van in-vitro fertilisatie om stamcellen voort te brengen die de genen dragen verantwoordelijk voor ziektes zoals ALS. De onderzoekers waren in staat om bevruchte eicellen te gebruiken die routinematig werden weggegooid omdat ze te veel chromosomen dragen om normaal te ontwikkelen.

Een ander document in Nature, door een groep die werkt met Rudolf Jaenisch, Ph.D., aan het Whitehead Instituut, suggereerd een bijkomende alternerende route tot nucleaire reprogrammatie. De cellen die men fibroblasten noemt die de groei bevorderen van bindweefsel zoals kraakbeen kunnen genen geven die hen toestaan terug te keren naar een meer primitieve staat, erg gelijkend zo niet identiek aan stamcellen. Als deze genen behandelde fibroblasten gemaakt konden worden uit huidcellen van volwassen patiënten, kunnen ze misschien stamcellen voortbrengen die het genetica van het ziektestadium bij ALS reflecteert.

Onderzoekers aan de Kyoto University maken ook vorderingen op vlak van nucleaire reprogrammering. Ze organiseren een terugkeer naar pluripotentie - de mogelijkheid om elk type van cel te vormen, het kenmerk van een stamcel - door zich te richten op genen die vier sleutel proteïnen produceren: Oct4, Sox2, c-Myc en Klf4. Ze gebruikten een ongeschikt gemaakt virus om in deze vier genen te brengen. Een vroeger rapport door deze groep, geleid door Shinya Yamanaka M.D., Ph.D., had niet genoeg verschuiving getoond naar stam cel eigenschappen. Nu doen ze het wel en ze noemen hun cellen geïnduceerde pluripotente stam cellen of iPS cellen. Hun bevindingen werden ook gepubliseerd in Nature.

Het in het Oog krijgen van Stamcellen.

Stanford onderzoekers die werken met Gary Steinberg, M.D., Ph.D. rapporteerden in de Proceedings of the National Academy of Sciences dat menselijke stamcellen voorzien van magnetische nanopartikels kunnen gevolgd worden door het in beeld te brengen. De cellen verschijnen onaangeroerd door de aanduiding en geïntegreerd zoals verwacht als ze getransplanteerd worden in nieuw gevormde of gekwetste knaagdier hersenen. Dit voorzien van een aanduiding kan onderzoekers misschien toestaan beter het gebruik van stamcellen als therapie te verstaan.

ALS Progressie Vertraagd in Vroeg Stadium met Oefeningen

Een studie in Neurology suggereerde dat het vroege stadium van ALS kan verlengd worden door gematigde oefeningen.

Patiënten die versterkende oefeningen doen door gebruik te maken van gewichten drie keer per week, leken functie te behouden en kwaliteit van leven te behouden. Acht van de 13 mensen aangewezen voor de gewichtstraining voltooiden de zes maandelijkse studie, zoals tien van de veertien die alleen stretch oefeningen deden. Functie nam 12 percent minder snel af in de gewichttrainingsgroep, en de levenskwaliteit verminderde 16 percent minder snel, volgens de onderzoekers die werken met Vanina Dal Bello-Haas, Ph.D., aan de Universiteit van Saskatchewan, in Saskatoon, Canada, en Hiroshi Mitsumoto, M.D., aan de Universiteit van Columbia in New York City. Bevindingen moeten herhaald worden in een grotere groep om een definitieve verklaring te geven over de waarde van oefenen bij ALS.

Voetbalspelers en ALS

Drie Britse vrienden die competitief amateurvoetbal speelden ontwikkelden ALS op ongeveer dezelfde tijd, volgens het rapport van onderzoekers die samenwerkten met Ammar Al -Chalabi, Ph.D., aan het King's College, Londen, U.K. De onderzoekers publiceerden de bevindingen in Amyotrophic Lateral Sclerosis, suggererend dat intense oefening invloed kan hebben op de ziekte.

Defect in DNA Herstelling geassocieerd met het ALS Risico voor Mannen

Italiaanse onderzoekers geleid door Gabrile Siciliano, M.D., aan de Universiteit van Pisa publiceerden in Neuroscience Letters over een mogelijke link tussen het verhoogde risico van ALS bij mannen met een variant van een gen betrokken bij het herstellen van beschadiging van het DNA.

De Link Tussen Ataxia en ALS

Japanese onderzoekers die werken met Koji Abe, M.D., Ph.D., aan de Universiteit van Okoyama rapporteerden in Internal Medicine (Tokyo) over twee mensen die een motorische ziekte hadden genoemd ataxia en die ook motorische neuron ziekte symptomen hadden. Er bestaan vele ataxias, sommige met gekend gendefect. Soms zijn er gelijktijdig motorische neuronen ziekte gelijkende aspecten van ALS bij mensen met ataxia ( de term ataxia verwijst naar de abnormale gang, een verstoring meestal gewijd aan problemen in het hersengebied het cerrebelum genoemd).

Gemeenschappelijke ziektemechanismen kunnen lijden tot effectieve behandeling van beide condities.

Verdediging Tegen Oxidatieve Beschadiging Aangebracht in Muizen als model met ALS

Abe en zijn collega's aan de Universiteit van Okayama rapporteerden in Brain Research over specifieke enzymes in de mitochondria die bewaken tegen oxidatieve schade, vinden een vermindering in muizen met mutant SOD.

Jeff Johnson en zijn collega's aan het Waisman Center, aan de Universiteit van Wisconsin, Madison publiseerden online in Experimental Neurology over de rol van het cellulair verdedigingssysteem bij ALS. Afgekort ARE, dit anti-oxidant reactie elementsysteem, wanneer geactiveerd, spoort cellen aan om een gebied van materialen te maken die verdedigen tegen oxidatieve stress. Zulke stressoren bevatten potentiële giftige bijproducten van zowel het normaal metabolisme als externe behandelingen zoals radiatie en chemicaliën. Bij muizen die gemuteerde menselijke koper-zink superoxide dismutase (SOD1) produceren, is ARE vroeg in de ziekte geactiveerd, bij 30 dagen oud, in de spieren. Deze activatie activeert vervolgens de zenuwvezels. Deze bevinding draagt bij in de controverse over de rol van spieren bij ALS.

Onvolledig Transport in de Zenuwvezels Aansprakelijk voor SOD1 muizen

Een compagnie genoemd KineMed Inc, in Emeryville, California, publiceerde haar bevindingen over een chemische verbinding dat werk in bij muizen om de defecten te herstellen in het transport in de zenuwvezels die vroeg aangetast waren in het muizenmodel van ALS. Zoals gerapporteerd in het Journal of Biochemistry,de chemische verbinding verlengde bij een kwart de overleving en vertraagde het begin, met een terugkeer naar normaal van de dynamiek van transport van het betrokken proteïne genoemd microtubules dat het verkeer tussen de zenuwvezels behoudt. De onderzoekers onder leiding van Marc Hellerstein, M.D., Ph.D., stelt de microtubule dynamiek voor als biomarker van de ziekte en als doelwit voor de therapieën.

Hersensbarrière Doorbroken bij ALS

Svitlana Garbuzova-Davis, Ph.D., en haar collega’s aan de universiteit van Zuid Florida , Tampa, rapporteerde in Brain Research dat de barrière tussen de hersens en het ruggenmerg en de rest van het lichaam die helpt bij het reguleren van de functie van de hersens en beschermt tegen storing kan onderbroken worden bij ALS. Deze breuk was evident bij de SOD1 gemuteerde muizen in gebieden van motor neuronen degeneratie in beide vroege en late stadia van de ziekte. Capillaire breuk werd geobserveerd in de hersenstam bij vroege symptomatische muizen.

Onderzoek naar de structuur van de capillaire vezels onthult schade aan het endotheliaal celmembraan en/of basismembraan gevolgd door vasculaire lekkage.

Cel Reddende Pathways en ALS

Onderzoekers aan Harvard en MIT onder leiding van Li-Huei Tsai, Ph.D., publiseerden in de EMBO journal dat een metabolische pathway dat de sirtuin familie van histone deacetylases bevat kan betrokken zijn in het verouderingsproces en in het ziekteproces bij ALS en andere ziektes van veroudering. Een molecule afgekort als SIRT1 wordt geproduceerd in verhoogde hoeveelheden in muismodellen voor Alzheimer, ALS en in neuronen die groeien in het lab die zijn opgewekt met giftige insulten. Deze pathway is in onderzoek voor ALS therapeutische ontdekking.

Retrovirus Marker Gedetecteerd bij ALS patiënten

Een rapport verschenen in Neurology is het derde om aan te tonen dat tegengestelde transcriptie meer voorkomt bij patiënten met ALS dan in de controlegroep. De aanwezigheid van die retrovirus proteïne in een studie door Steve Scelsa, M.D., en zijn collega’s aan Beth Israel, New York City, bevestigd vroegere rapporten maar bewijst niet dat een retrovirus verantwoordelijk is voor de ziekte. Sommige mensen zonder ALS hebben de marker ook. Een behandeling met indinavir een anti-retroviraal medicijn, faalde in

het helpen van patiënten met ALS.

VAPB Mutaties Niet Gelinkt met ALS in de UK

Onderzoekers die werken met Pamela Shaw, M.D., aan de universiteit van Sheffield, rapporteerde in Neurology dat VAPB mutaties niet gevonden worden bij patiënten waarbij ALS het eerst voorkomt in hun families, tenminste in de UK. Deze mutatie in het gen gecodeerd voor het proteïne (de afkorting staat voor vesicle-associated membrane protein-associated protein B) werd gerapporteerd bij een Braziliaanse familie met ALS gevallen en toegeschreven aan een gemeenschappelijke voorouder van de tijd van contacten met Portugal. Bij Italianen lijkt ook deze mutatielink met ALS te ontbreken.

De Rol van VAPB Mutaties opgehelderd

Braziliaanse onderzoekers die werken met Mayana Zatz, Ph.D., aan de universiteit van Sao Paulo hebben het verantwoordelijke VAPB gen domein voor de analyse van zijn interacties met andere cellulaire proteïnen bestudeerd.

Bevindingen suggereren dat de mutatie kan lijden tot een minder stabiele interactie van dit endoplasmisch reticulum proteïne met tenminste twee andere proteïnen: tubulin en GAPDH. Deze twee proteïnen zijn voorafgaand gerelateerd geworden met andere vormen van neurodegeneratieve ziektes en zijn potentiële sleutelpunten om de biologie en welke te proberen therapie te begrijpen.

Muizen met Verschillende SOD1 Mutaties Vorderen Langzaam

Een muis met de mutatie naar SOD1 van H46R vordert erg langzaam zo doen ook de mensen met deze bijzondere mutatie, overleving ongeveer 15 jaar. De muizen, zoals gepubliceerd door Japanse onderzoekers in het Journal of Neuropathalogy and Experimental Neurology, vertonen al vroeg aggregaten in cellen en verlies van zenuwvezels in het ruggenmerg, en symptomen verschijnen op ongeveer 20 weken. Schade lijkt anderen cellen naast de motorische neuronen in deze muis aan te tasten.

Beenmerg Stamcellen Onderzocht als ALS Therapie

Italiaanse onderzoekers publiceerden in het Journal of the Neurological Sciences een verkennend onderzoek bij een paar ALS patiënten door gebruik te maken van stamcellen verzameld uit het beenmerg als therapie. Deze stamcellen lijken niet te verschillen van deze verzameld bij gezonde mensen. Van de negen ALS patiënten die een ruggenmerg injectie (op borstkas hoogte) kregen van hun eigen mesenchymal stam cellen, leken er vier een vertraagde daling van de forced vital capacity (een ademmaat) en in de ALS rating scale, genoemd de ALS-FRS, te hebben. Er traden geen veranderingen op in het ruggenmerg volume of in andere metingen om mogelijke tumors te detecteren gedurende de vier jaar van opvolging. De bevindingen moeten geëxploreerd worden in een grotere groep van patiënten. Het is mogelijk dat de patiënten trager geëvolueerd zijn als de natuurlijke vooruitgang van de ziekte. De geschikte controles zullen moeten inbegrepen worden om te zien of de behandeling effect heeft. De onderzoekers werkten met Letizia Mazzini, M.D., aan de universiteit van Novara. Deze bijzondere stamcellen kunnen zich verzetten tegen ontstekingen.

Gen Therapie veelbelovend bij Parkinson

Een fase 1 veiligheidsonderzoek van elf mannen en vrouwen met Parkinson bij wie chirurgen een gen-bearing virus injecteerde in de hersens was veilig en resulteerde in verbeterde motorische functie bij Parkinson patiënten gedurende de loop van één jaar. De bevindingen, gepubliceerd in de The Lancet door Michael Kaplitt, M.D., New York-Presbyterian hospital/Weill Cornell Medical Center, en medewerkers, zullen moeten gevalideerd worden in een groter onderzoek. Studies zijn op weg om de haalbaarheid te bepalen van gen therapie in het aanpakken van ALS om te helpen bij de progressie van de ziekte.

Bron: www.alsa.org

Vertaler: Vinci Van Roost

Share