Onderzoekers presenteren de vooruitgang van de klinische studies bij de TREAT ALS studies

16-02-2007

[Korte samenvatting: tijdens de Algemene Vergadering van de ALS vereniging gaven klinische onderzoekers een stand van zaken over de mogelijke toepassing van gentherapie bij ALS, ze bespraken de combinatietherapie die momenteel getest wordt en ook de merkers die gebruikt worden om de voortgang van de ziekte te volgen, en die toegepast kunnen worden om de klinische studies op elkaar af te stemmen.]

De grootste uitdaging voor diegenen die ALS wensen te genezen, ligt hem in de aard van het doelwit zelf: nl. het afstervende motorneuron.

Het motorneuron is een zeer complexe cel, met uitgewaaierde vertakkingen naar andere cellen en metabolische vereisten, waaraan moeilijk kan worden voldaan.

“De grote moeilijkheid is om de therapeutische middelen te krijgen waar ze werkelijk nodig zijn om het motorneuron te helpen”, zei Lucie Bruijn, Ph.D. vice-president en wetenschappelijk directeur van de ALS Association, bij haar introductie van de sprekers op de onderzoeksupdate sessie op de Leadership and Clinical Conferentie in Newport Beach, Calif. 25 - 26 januari 2007 .

Vele aspecten van de moleculaire ondersteuningssystemen, zowel in als rond het motorneuron, falen bij ALS.

Het is te eenvoudig te denken dat een enkele actieve stof het verschil kan maken. Daarom ondersteunt en test het TREAT ALS initiatief ( Transitional Research Advancing Therapy for ALS) gelijklopend zowel combinaties van therapieën, als verschillende benaderingen in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen.

Onderzoekers deden verslag over hun vooruitgang bij de lopende klinische studies.

Ze belichtten ook hun strategie in de piloot studies, en vertelden over het basis onderzoek, dat spoedig ook verder gezet wordt in de kliniek.

Daarnaast bespraken ze ook de inspanningen die ze gedaan hebben om de klinische studies te stroomlijnen en zo de studies te versnellen en de tijd en het aantal patiënten per studie te verminderen.

Gentherapie: Een beloftevolle aanpak voor ALS

Nicolas Boulis, M.D., van de Cleveland Clinic, besprak het basisidee achter de mogelijke toepassing van gentherapie bij ALS. De meeste gentherapieën steunen op een onschadelijk virus. Wetenschappers kunnen de ziekteveroorzakende genen uit een virus nemen en vervangen door het genetisch materiaal waaruit een therapeutisch eiwit gemaakt kan worden. Op deze manier kan het lichaam zelf de behandeling verzekeren.

“Een virus is gewoon de manier van de natuur om het genetische signaal te geven”, zei Boulis, “en de laatste tien jaar is er grote vooruitgang geboekt in het onderzoek naar welke virussen het best het genetisch materiaal afleveren bij de zenuwen, en tegelijkertijd de minste ongewenste effecten, zoals bijvoorbeeld ontsteking, hebben. Genetisch manipulaties kunnen het natuurlijke design verbeteren door elementen te combineren van meer dan één virus om zo de mogelijkheid om zenuwcellen binnen te dringen te verbeteren.

Behandelingen met gentherapie hadden reeds beschermende effecten op cellen die in het laboratorium gekweekt werden. Ze werkten ook bij muizen met een genetische mutatie die ALS symptomen veroorzaakt.

In deze gevallen zorgde het afgeleverde gen voor de productie van een groeifactor zoals IGF-1 (insulin-like growth factor).

Maar bij de mens zijn de motoneuronen veel langer en het zal een uitdaging zijn om deze aanpak toe te passen bij ALS patiënten.

Dr. Boulis en zijn collega’s creëerden met fondsen van de ALS vereniging, een gecombineerd virus met eigenschappen van het rabiës en het lentivirus. Dit virus kan genezende genen afleveren die een verhoogde groei van zenuwvezels veroorzaken. Aan een ander virus werd het tetanus toxine gehangen dat de zenuwcellen aanvalt en op die manier kan de binding van het virus aan de zenuwcellen versterkt worden, en de opname van het genetisch materiaal in de zenuwcel verbeterd worden.

Verdere samenwerking met het biotechnologie bedrijf Ceregene zal zich richten op nog betere toepassing van gentherapie bij ALS.

Dr. Boulis zei ook dat zijn expertise als neurochirurg hem zal helpen bij het plannen en testen van het operatief afleveren van gentherapie voor ALS.

Hij demonstreerde hoe je kan luisteren naar het afvuren van prikkels door de zenuwen, wanneer men een sonde in het ruggenmerg beweegt. Zo kan je bepalen wanneer je aan de juiste plaats voor het afleveren van het genezende gen aankomt.

Een ander idee is om te onderzoeken of er een genezend gen kan afgeleverd worden in de bloedbaan van het ruggenmerg. Dit doet men dan samen met een stof die tijdelijk de (bloed-hersen-) barrière die het ruggenmerg normaal beschermd, kan openen.

Dr. Boulis werkt ook samen met Clive Svendsen, Ph. D. Aan de Universiteit van Wisconsin in Madison, aan een gen overdracht plan.

Zij zullen de steuncellen, genaamd astrocyten, aanpassen om de productie van de groeifactor GDNF ( glial derived neurotrophic factor) te verhogen. De astrocyten zijn afkomstig van stamcellen. Wanneer ze op de juiste plaatsen van het ruggenmerg teruggeplaatst worden, kunnen ze er voor steun van de motoneuronen zorgen. Voor deze aanpak vragen ze de goedkeuring van de FDA ( Food and Drug Administration) om verder te kunnen onderzoeken bij patiënten.

Snelle vooruitgang van combinatiestudies.

Paul Gordon, M.D. van de Columbia Universiteit, besprak de vooruitgang van een studie die twee verschillende combinaties van geneesmiddelen test.

Dit onderzoek wordt gesubsidieerd door TREAT ALS. Het aantal inschrijvingen voor deze studie was veel groter dan voorzien. Volgens Dr. Gordon is dit waarschijnlijk omdat er in deze studie geen placebo wordt meegenomen.

Alle patiënten die deelnamen kregen namelijk een combinatie van medicatie toegediend.

Achttien personen hebben de studie voltooid, en de resultaten zullen beschikbaar zijn vanaf april 2007. De FDA had voor de studie strikte veiligheidsnormen opgelegd waarbij de leverfunctie regelmatig gecontroleerd moest worden. Eén patiënt , met een reeds aangetaste leverfunctie, had namelijk een omgekeerde reactie gehad op de medicatie.

De onderzochte combinaties bevatten een vrij hoge dosis van celoxib, die de leverfunctie kan schaden, maar die wel werd goedgekeurd door de FDA, samen met creatine enerzijds en samen met creatine én minocycline anderzijds. Beide combinaties hadden een heilzaam effect bij SOD1 mutante muizen (met ALS) , waar ze de levensduur verlengden.

De opzet van deze combinatie studie laat de onderzoekers toe om met 80% zekerheid te zeggen welke combinatie de beste is, ondanks dat er maximum 120 patiënten ingeschreven zijn. Maar de studie kan stoppen wanneer één van de benaderingen beter blijkt te zijn dan de andere.

De parameter die opgevolgd wordt is de ALS functionele gradenschaal (een maat voor de ademhaling). Wanneer er tussen de verschillende takken van het onderzoek een verschil wordt gezien van drie vierde van de standaard afwijking ( een statistisch getal) wordt de studie gestopt.

Volgens Dr. Gordon kan met deze opzet van klinische studies een twaalftal verschillende behandelingen geëvalueerd worden binnen de 20 maanden. Dat is omdat de studie enkel zoekt naar een stof die statistisch een goede kans heeft om beter te zijn dan de andere. In traditionele klinische studies moet met behulp van placebo’s bewezen worden dat een stof effectief is. Maar men mag niet vergeten dat dit een piloot studie is. Elke behandeling die uit zo’n studie komt, moet meer nauwgezet getest worden in een traditionele klinische studie met een placebo, om zeker te weten dat de stof effectief het klinische verloop van de ziekte verandert.

Alternatieve parameters voor klinische studies voor ALS.

Seward Ritkove, M.D., van het Beth Israel Deaconess Medisch Centrum in Boston onderzoekt een nieuwe techniek om de reactie van een spier te meten, om zo gemakkelijker de motorische functie van een ALS-patiënt op te volgen.

Volgens Dr. Rutkove is Elektrische Impedantie Myografie (EIM) pijnloos en toont het de gezondheid van het spierweefsel aan . EIM levert een specifiek profiel af van de manier waarop de spier verandert bij het verloop van ALS . Hij voegde er nog aan toe dat de techniek gemakkelijk uit te voeren is.

Momenteel wordt in een door TREAT ALS gesubsidieerde studie, onderzocht of het niet mogelijk is om de procedure te vereenvoudigen door minder elektrodes te plaatsen.

Volgens Dr.Rutkove ziet het er zelfs naar uit dat men betere gegevens krijgt, wanneer er slechts twee meetelektrodes gebruikt worden.

Nadien sprak Jeremy Shefner, M.D., Ph. D. , van het State University of New York Upstate Medical Centre, over een meer erkende maat voor spierfunctie, de Motor Unit Number Estimation (MUNE).

Een motor unit is het geheel van de zenuwvezels met de door hen bezenuwde spieren. De MUNE methode schat hoeveel van deze motor units nog werken. Wanneer er zenuwcellen afsterven, proberen de naburige cellen hun lege spiervezels over te nemen. Zo kan, ondanks het uitvallen van verschillende motorneuronen, de kracht van de samentrekking een tijdje behouden worden.

In een andere door TREAT ALS gesubsidieerde studie wordt onderzocht of MUNE kan gebruikt worden als een reproduceerbare en gestandaardiseerde maat voor de afnemende motorische functie.

De studie loopt in acht verschillende onderzoekscentra en is opgezet om 120 patiënten te bevatten.

De resultaten van MUNE zullen vergeleken worden met de gemeten spierkracht en de ALS functionele gradenschaal.

Door omzichtig de verschillende parameters te vergelijken in deze klinische studies, hoopt de ALS vereniging de onderzoekswereld te voorzien van een goede manier om nieuwe kandidaat therapieën voor de behandeling van ALS te testen.

Bron: www.alsa.org

Vertaling: Ineke Fonteyn

Share