Expressie van Cu, Zn superoxide dismutase typisch voor familiale Amyotrofische Laterale Sclerose verhoogt de kwetsbaarheid van neuroblastoma cellen tot infectieuse schade

ABSTRACT: ACHTERGROND: Infecties kunnen het verloop van neurodegeneratieve ziektes, waaronder Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) verergeren. Mutaties in het anti-oxidant enzyme Cu, Zn superoxide dismutase (EC 1.15.1.1, SOD1) zijn geassocieerd met familiale ALS. Streptococcus pneumoniae, het meest voorkomende resipiratoire pathogeen, veroorzaakt schade bij de activiteit van de cholesterol-bindend kwaadaardige factor pneumolysine en bij de stimulatie van het aangeboren immuun systeem, in het bijzonder via de Toll-gelijkaardige receptor 2. METHODES: SH-SY5Y neuroblastoma cellen behandeld met het G93A mutant van SOD1 typisch voor familiale ALS (G93A-SOD1) en SH-SY5Y neuroblastoma cellen behandeld met het wildtype SOD1 werden beiden blootgesteld aan pneumolysine en met het Toll gelijkaardige receptor 2 agonist N-palmitoyl-S-[2,3-bis(palmitoyloxy)-(2RS)-propyl]-[R]-cysteinyl-[S]-seryl-[S]-lysyl-[S]-lysyl-[S]-lysyl- [S]-lysyl-[S]-lysine x 3 HCl (Pam3CSK4) in co-culturen met gekweekte menselijke macrofagen behandeld. Cel leefbaarheid en apoptische cellen werden morfologisch en door in-situ deling vergeleken. Met de hulp van de WST-1 test werd de cel leefbaarheid gekwantificeerd en door metingen van neuro-specifieke enolase in de kultuur werd supernatante neurologische schade in co-kulturen onderzocht. Intra-cellulaire calciumniveaus werden gemeten door de fluorescentie analyse gebruikt makend van fura-2 AM. RESULTATEN: SH-SY5Y neuroblastoma cellen behandeld met het G93A SOD1 mutant typisch voor familiale ALS (G93A-SOD1) waren gevoeliger voor de neurotoxische werking van pneumolysine en voor het aanvallen van monocyten gestimuleerd door Pam3CSK4 en SH-SY5Y cellen behandeld met wildtype menselijke SOD1. De verhoogde pneumolysine toxiciteit in G93A-SOD1 neuronale cellen hing af van het onvermogen van deze cellen om te strijden tegen een gestegen calcium toevloed verhoogd door door pneumolysine gevormde porien. Dit onvermogen werd veroorzaakt door een verslechterde capaciteit van de mitochondria tot het verwijderen van cytoplasmisch calcium. Behandeling van G93A-SOD1 SH-SY5Y neuroblastoma cellen met het antioxidant N-acetylcysteine verlaagde de toxiciteit van pneumolysine. BESLUIT: De bepaalde gevoeligheid van G93A-SOD1 neuronale cellen tot hemolysine en inflammatie kan gedeeltelijk verantwoordelijk zijn voor de klinische achteruitgang van ALS patienten gedurende infecties. Deze bevindingen linken infectie en motor neuron ziekte en stellen een vroegtijdige behandeling voor voor respiratoire infecties bij ALS patienten.

Van John McCarty: Infectie veroorzaakt door virus of bacteria werd sterk beschouwd al een mogelijke omgevingsfactor dat samenhangt met het ALS-ziektebegin en het ALS-verloop. Deze verhandeling suggereert dat het SOD1 mutant zelfs de gevoeligheid van cellen tot infectie kan verhogen en benadrukt daarom een vroegtijdige opsporing en behandeling van respiratoire infecties in ALS.

Vertaling:Isabel Vanrie

Bron: ALS Independence