Onderzoekers hebben ontdekt dat het immuunsysteem sommige synapsen van de hersenen aanvallen

24-01-2008

ScienceDaily (14 December 2007)

De hersenen van een baby hebben heel wat werk te doen. Ze moeten meer neuronen en verbindingen kweken. Later beginnen de hersenen van een groeiend kind onderaan deze verbindingen te knippen tot het zich tot de gestroomlijnde hersenen van een volwassene ontwikkelt.

Nu hebben de onderzoekers op de “Stanford University School of Medicine” ontdekt dat het “beeldhouwen” achter dat proces van het knippen: het immuunsysteem is.

De waarde van deze ontdekking gaat verder dan het begrip van hoe de verbindingen worden verwijderd in normale, ontwikkelende hersenen. Het vinden kon ook sommige neurondegeneratieve wanorde helpen te verklaren – zoals glaucoom, de ziekte van Alzheimer en multiple sclerose – die voortvloeien uit het verlies van teveel neuronenverbindingen, die synapsen worden genoemd.

De vooruitgang, die implicaties voor drugs heeft en die dergelijke voorwaarden konden stoppen of omkeren, zal worden gepubliceerd in december in de 14de uitgave van het magazine “Cell”.

Men wist wereldwijd dat de synapsverwijdering tijdens normale ontwikkeling van de hersenen van een kind voorkomt, maar tot nu toe, wist niemand hoe bepaalde synapsen werden gemarkeerd voor verwijdering. „Wij hebben het geheimzinnige mechanisme geïdentificeerd waardoor de bovenmatige synapsen uit de ontwikkelende hersenen zijn,“ zei de auteur van de studie, Ben Barres, professor in de neurobiologie.

Het team van Barres vond dat het proces van “beeldhouwen” in de hersenen door een component van het immuunsysteem werd gecontroleerd, dat ook wel bekend staat als het klassieke bepaling “cascade”.

De bepaling “cascade” is één deel van de multipronged aanval dat het immuunsysteem lanceert door het lichaam wanneer het een buitenlandse invaller ontdekt. Bestaande uit meer dan 20 kleine proteïnen die normaal in het bloed in hun inactieve vormen circuleren, wordt het aanvullingssysteem in actie teweeggebracht door een binnenvallende parasiet. De eerste geactiveerde proteïne activeert de tweede, die beurtelings de derde activeert, verdergaand in een domino-effect, dat uiteindelijk in een membraan aanval resulteert die de cellen doodt.

Het team van Barres produceerde het eerste bewijs dat het aanvullingssysteem ook een rol in de hersenen speelt door aan te tonen dat de aanvullingsproteïnen zich binden aan ongewenste synapsen, naar richtend hen voor verwijdering. De toekomstige studies zullen bepalen hoe de synapsen voor dood gemarkeerd worden.

Wanneer de kinderen de leeftijd van 10 bereiken, sluit de synapsverwijdering normaal. Maar de onderzoekers vonden dat dit verwijderingsproces dat zeer vroeg in een glaucoom, een neurondegeneratieve ziekte, wordt gereactiveerd een belangrijke oorzaak van blindheid is. Zij vonden dat het vroegste bekende teken in een glaucoom de aanvullingscascade was die bij synapsen actief wordt en die door massief synapsverlies worden gevolgd. Slechts veel later stierven de neuronen, die de stempel van neurondegeneratieve ziekten is.

„Dit is interessant, aangezien deze aanvullingsproteïnen gekend zijn om hun drastische verhoging in bijna elk neurondegeneratieve ziekteproces dat is onderzocht,“ zei Barres. De verhoging is het proces waarmee een cel de hoeveelheid molecule, zoals een proteïne, in antwoord op een verandering in zijn milieu verhoogt. De ziekte van Alzheimer, die massief synapsverlies impliceert, heeft een honderdvoudige verhoging van aanvullingsproteïnen, zei hij.

De eerste auteur Beth Stevens, een post-doctorale geleerde in het laboratorium van Barres, zei dat deze bevindingen in het glaucoom het team deden nadenken of dezelfde verwijderingsproces van de synapsen in andere neurondegeneratieve ziekten opnieuw is begonnen. „Het is een opwindende gedachte, aangezien dit tot dusver het vroegste teken van de ziekte zou zijn,“ zei ze.

Het laboratorium van Barres is lang geïnteresseerd geweest in de ontwikkeling en de functie van glial cellen, die rond 90 percent van de cellen in de menselijke hersenen vormen. Deze cellen - specifiek oligodendrocytes en astrocytes - bieden steun en bescherming voor neuronen, maar de belangrijkste rol van glia is een geheim, zegt Barres. Zijn laboratorium heeft systematisch proteïnen en chemische factoren geïdentificeerd die de glial cellen produceren om de activiteit van neuronen te moduleren.

Het huidige vinden van de betrokkenheid van de aanvullingscascade in het synapsknippend proces was een weinig serendipity, zei Stevens. Het team wist dat het proces met het verschijnen van astrocytes in de ontwikkelende hersenen samenviel, zodat zij beslisten om micro array in werking te stellen - de laboratoriumhulpmiddelen die duizenden genen tegelijkertijd kunnen onderzoeken - om te zien welke neuronengenen het actiefst waren wanneer de neuronen aan astrocytes worden blootgesteld.

Onverwacht, vonden zij dat de eerste proteïne in de aanvullingscascade, genoemd C1q, het meest geregeld van alle proteïnen was.

“De rol van het aanvullingssysteem was gekend in de rest van het lichaam, maar dit stelde de kwestie open van wat er gebeurde in de hersenen,“ zei Stevens. „Het was verrassend dat C1q de meest veranderde proteïne was; wij dachten zelfs niet dat het werd uitgedrukt in de hersenen.“

Stevens ging de rol van de aanvullingscascade nauwgezet kenmerken. Zij toonde uiteindelijk aan dat astrocytes die aanvullingsproteïnen maakt en tijdens de ontwikkeling van de hersenensynapsen etiketteert. Proteïne C1q , en een andere zei C3, werd vereist voor synapsverwijdering.

Gebaseerd op hun bevinding dat de synapsverwijdering in glaucoom werd gereactiveerd, hebben Stevens en Barres een aantal samenwerkingen bekeken aangaande de rol van de aanvullingscascade in andere neurondegeneratieve ziekten, met inbegrip van Alzheimer, autisme, ALS, multiple sclerose en Parkinson.

„Als synapsverlies en de verhoging van C1q de prominente eigenschappen van al deze ziekten zijn, impliceren onze bevindingen dat de drugs die de aanvullingscascade blokkeren een nieuwe behandeling voor vele verschillende neurondegeneratieve ziekten kunnen verstrekken,“ zei Barres.

Andere onderzoekers van Stanford die tot deze studie bijdroegen zijn: Stephen Smith, professor van moleculaire en cellulaire fysiologie; post-doctorale geleerde Nicola Allen, medische student Luis Vazquez, vroegere post-doctorale geleerde Karen Christopherson, de technicus Navid Nouri van de het levenswetenschap; hogere onderzoekwetenschapper Kristina Micheva, en post-doctorale geleerde Andrew Huberman.

Dit werk werd gesteund door toelagen van het Nationale Instituut op Druggebruik, Larry H. Hillblom Fellowship, een Menselijke Beurs van de Grens, Helen Hay Whitney Fellowship en Howard Hughes Medisch Instituut.

Aangepaste materialen werden verstrekt door het Universitaire Medische Centrum van Stanford.

"Some men have thousands of reasons why they cannot do what they want to; all they need is one reason why they can." Willis Whitney

Vertaling: Berdien Geys

Share