Samenstelling met potentieel voor het afremmen van ALS

Een chemisch broertje van een geneesmiddel dat momenteel gebruikt wordt om sepsis of bloedvergiftiging te behandelen, vertraagt in hoge mate de vooruitgang van Amyotrofische Laterale Sclerose, beter gekend als ALS, bij muizen. De resultaten bieden een beetje goed nieuws bij de inspanningen om een therapie te ontwikkelen om de ziekte, welke normaliter zijn slachtoffers doodt binnen enkele jaren, af te remmen of te stoppen.

In een verhandeling gepubliceerd op 19 oktober in de Journal of Clinical Investigation, bestudeerden wetenschappers het gebruik van een vorm van een enzyme, gekend als activated proteïne C, of APC, om de celsterfte die voorkomt bij ALS, af te remmen. Zij waren in staat om de levensduur van muizen met een agressieve vorm van de ziekte significant te verlengen, met ongeveer 25 procent. De samenstelling verlengt bovendien ook de tijdsduur dat de muizen in staat waren om te functioneren ondanks het feit dat ze enkele symptomen van de ziekte vertoonden. Het middel verminderde eveneens de snelheid van de spieratrofie, die een kenmerk is van ALS.

Hoewel de onderzoekers zeggen dat er meer onderzoek gedaan moet worden alvorens het enzyme op mensen met de ziekte kan getest worden, zijn ze hoopvol omdat het betrekking heeft op een samenstelling die reeds als veilig aangetoond is en momenteel aan patiënten gegeven wordt via een gewone injectie voor een andere aandoening. Het team hoopt om een behandeling te kunnen testen op patiënten binnen 5 jaar.

Het werk werd gedaan door onderzoekers van de universiteit van het Rochester Medical Center, de universiteit van California, de San Diego school of Medicine, het Scripps onderzoekinstituut in La Jolla, de universiteit van Notre Dame en een startup-up biotechnisch bedrijf, Socratech, in Rochester.

Het onderzoek betrof muizen met een mutatie van een gen, ook bekend als superoxide dismutase 1 (SOD1), welk een belangrijke rol speelt bij het beveiligen van cellen tegen beschadigende molecules, gekend als vrije radicalen. Terwijl de oorzaak van de meeste gevallen van ALS onbekend is, weten wetenschappers wel dat SOD1 een rol speelt in ongeveer 3 à 4 procent van de gevallen – wat een opportuniteit geeft om de initiële stappen van de ziekte te bestuderen, die zich voordoen lang voor de getroffen zenuwcellen ziek lijken of sterven. Daarenboven hebben recente studies gesuggereerd dat de accumulatie van mutante vormen van SOD1 gelieerd wordt aan de meeste sporadische gevallen van ALS.

Celsterfte is een centraal symptoom van ALS, een chronische aandoening van de motorneuronen in de hersenen, hersenstam en ruggemerg, wat resulteert in een progressieve verlamming die in het algemeen de patiënten doodt binnen de vijf jaar na het begin. Momenteel is er geen behandeling ter genezing of zelfs geen behandeling die effectief de progressie van de ziekte kan afremmen.

Bij een verrassende ontdekking vorig jaar, merkte een team geleid door Zlokovic en Cleveland dat SOD1 mutaties de cruciale natuurlijke grens tussen bloed en ruggenmerg verzwakt. De bloedcellen in het ruggenmerg beginnen te lekken, en laten zo toe dat toxische stoffen in het ruggenmerg vloeien. Door dit defect worden de motorneuronen onmiddellijk blootgesteld aan biochemische bijprodukten van hemoglobine zoals ijzer, welk dan reactieve zuurstofmoleculen vormt, die neuronen verwonden of doden.

Nu heeft het team aangetoond dat APC de activiteit van SOD1 mutatie dramatisch vermindert. Dit beschermt de neuronen die worden aangevallen, door het blokkeren van de synthese van de afwijkende vormen van de molecule in motorneuronen en andere cellen in het ruggenmerg. Deze omvatten microglia cellen, waarvan het Cleveland laboratorium aangetoond heeft dat ze een sleutelrol spelen bij de ontstekingsreactie en de progressie van ALS. Bovenop het reduceren van de SOD1 activiteit, werd ook de stroom van de gevaarlijke bijprodukten van hemoglobine in het ruggenmerg uitgeschakeld, wat de neuronen redt.

Momenteel bestudeert de groep alternatieve vormen van APC, in een poging om de vorm te creëren welk het best de symptomen van ALS indijkt met zo weinig mogelijk ongewenste neveneffecten, zoals bloedingen. Zlokovic zegt dat de vorm van APC die momenteel gebruikt wordt bij de behandeling van sepsis, een hoger risico op bloedingen met zich meebrengt, wat het middel waarschijnlijk ongeschikt maakt voor de behandeling van ALS bij mensen.

Terwijl andere onderzoekers de mogelijkheid verkennen om SOD1 te onderdrukken om ALS te behandelen, merkt Zlokovic op dat de meeste benaderingen invasieve chirurgie vereisen en een toelevering met een direct infusie in het ruggenmerg. Van APC werd echter al aangetoond dat het kan toegediend worden als een injectie.

“Het succes van dit onderzoeksproject was heel bevredigend, en we zijn heel hoopvol dat een vorm van APC uiteindelijk bruikbaar zal zijn als een behandeling van de ziekte,” zei Zlokovic, die professor in de neurochirurgie en neurologie is en directeur van het centrum van neurodegeneratieve en vasculaire hersenaandoeningen in Rochester.

“ Ik begon met dit onderzoek op vraag van een oude vriend – een vriend uit mijn kindertijd met wie ik mijn hele leven bevriend was, tot hij ALS kreeg en enkele jaren later stierf. Dit was heel droevig. Het is duidelijk dat er iets gedaan moet worden – nieuwe behandelingen zijn nodig,” voegde Zlokovic er aan toe.

Zlokovic en Griffin worden genoemd als uitvinders van enkele patenten en toepassingen gerelateerd met APC, en Zlokovic is de stichter van ZZ Biotech, een bedrijf dat nieuwe behandelingen voor hartaanvallen en Alzheimer ontwikkelt. Zlokovic en de universiteit hebben elk een aandeel in ZZ Biotech en Socratech.

Andere auteurs zijn Lee Hallagan, Robert Bell, Itender Singh, Nicole Paquette, Meenakshisundaram Thiyagarajan, Rashid Deane, Steven Lane, Anna Zlokovic, Todd Liu en Konstantin Stojanovic van de universiteit van Rochester; Jose Fernandez van Scripps; Nienwen Chow van Socratech en Francis Castellino van Notre Dame. Het werk werd deels gefinancierd door National Institutes of Health.

On the basis of these extremely promising results in a disorder with a severe progressive and disabling course, a double blind, randomized, parallel group, dose-finding trial started on May 2008. The study involved 20 Italian ALS centres and was planned to last 15 months.

Vertaling: Erika Mackelberghe

Bron: ALS Independence