FDA standpunt over de toegang van patiënten met ALS tot Iplex onder een IND

04-06-2009

Vandaag deelt de Food and Drug Administration zijn beslissing mee om patiënten met Amyotrofische Laterale Sclerose, een fatale neurodegeneratieve aandoening, of ALS, toegang te verschaffen tot een medicament genaamd Iplex onder een Nieuwe Medicatie in Onderzoek (Investigational New Drug (IND) toepassing. Iplex (mecasermin rinfabate [rDNA origin] injectie), is een combinatie van twee bestanddelen: humane insulin-like growth factor 1 (IGF-1) en humane insulin-like growth factor-binding protein-3 (rhIGFBP-3). Iplex is door het FDA alleen erkend voor de behandeling van groeiachterstand bij kinderen met ernstige primaire IGF-1 deficiëntie (Primary IGFD) of met groeihormoon (GH) gendeletie dewelke neutraliserende antilichamen tegen GH hebben ontwikkeld. De medicatie wordt actueel niet gecommercialiseerd omwille van een gerechtelijk bevel in verband met een patentovertreding. Iplex wordt gemaakt door Insmed, een biologisch bedrijf met hoofdzetel in Richmond, Virginia.

FDA’s Beslissing

De FDA en Insmed zijn overeengekomen dat toegang tot Iplex voor onderzoeksdoeleinden bij patiënten met ALS zal gegeven worden op twee manieren onder Investigational New Drug applications (INDs):

INDs verzoeken van alleenstaande patiënten die verzoeken om gebruik van Iplex “uit mededogen” door genoemde patiënten met ALS, ontvangen en voorzien van een datumstempel door de FDA’s document room voor het sluiten van de zaak op 6 maart 2009, zullen toegelaten worden door te gaan, en Insmed heeft aanvaard Iplex te verschaffen aan die patiënten; en

Het bijkomend verschaffen van Iplex, wat zeer beperkt zal blijven, zal aangepakt worden door Insmed om een klinische test te leiden onder een IND in dewelke andere patiënten met ALS, die geïnteresseerd zijn in het krijgen van een Iplexbehandeling, at random zullen aangeduid worden om het medicament te krijgen door een loterijsysteem.

Alle patiënten die Iplex krijgen onder ofwel een alleenstaande patient IND of in de klinische test van Insmed zullen op adequate wijze geïnformeerd worden door hun behandelende arts over de mogelijke voordelen en risico’s van de behandeling. Om het informed consent proces te faciliteren stelt de FDA andere documenten ter beschikking, zoals hieronder beschreven, om zeker te maken dat zorgverstrekkers en patiënten toegang hebben tot meer volledige informatie gerelateerd aan de potentiële risico’s en voordelen van een Iplexbehandeling.

FDA heeft aanvaard Insmed toe te laten een verzoek tot kostenverhaal in te dienen onder de bestaande IND-regelgeving teneinde de kosten verbonden aan het leiden van de geplande klinische studies te compenseren. De medici die de alleenstaande-patiënten INDs indienen voor gebruik van Iplex “uit mededogen” zullen verzocht worden deel te nemen aan de verzameling van gegevens voor de Insmed klinische studie teneinde het verzamelen van gegevens te maximaliseren uit de zeer gelimiteerde verschaffing van het product.

Voor verdere details in verband met de Insmed klinische studie, met inbegrip van de procedure voor inschrijving in de loterij, kan Insmed worden gecontacteerd op (804) 565-3083 of via iplex_als@insmed.com . Dit e-mailadres wordt beschermd tegen spam-bots, Javascript moet enabled zijn om het te kunnen zien.

De Rationale achter de FDA’s Beslissing

De beslissing van het FDA komt na ernstige overweging van de noden van patiënten met ALS en de praktische beperkingen gesteld door de extreem beperkte verschaffing van het medicament. Het agentschap heeft zorgvuldig alle bestaande studies en gegevens over de potentiële voordelen en risico’s voor patiënten met ALS beoordeeld, evenals de nood om een zo billijk mogelijk plan te hebben om beperkte bevoorrading van het medicament toe te wijzen aan de patiënten die het willen krijgen.

FDA ontving een aantal alleenstaande-patiënten IND verzoeken van artsen om gebruik van Iplex “uit mededogen” voor benoemde patiënten met ALS. Bij het komen tot een beslissing over het toelaten van onderzoeksgebruik van Iplex bij patiënten met ALS erkende de FDA dat alleen het toelaten van beschikbaarheid van het geneesmiddel onder alleenstaande-patiënt INDs snel de beperkte beschikbaarheid van Iplex zou opgebruiken en het virtueel onmogelijk maken een gecontroleerde klinische studie te voeren. Dit is kritiek, want zonder adequate gecontroleerde klinische testen is het niet mogelijk te bepalen of Iplex effectief is, of schadelijk, bij patiënten met ALS.

De FDA gelooft dat zijn beslissing de rechtvaardigst mogelijke weg uitmaakt om toegang tot Iplex te verschaffen, vooreerst omdat Insmed onvoldoende geneesmiddel heeft voor elke patient die het zou kunnen vragen, en tweedens omdat het belangrijk is te maximaliseren wat kan geleerd worden uit de overblijvende bevoorrading van het geneesmiddel ingeval het gunstig effect blijkt te hebben, en verder zou kunnen ontwikkeld worden voor wijdverspreid gebruik bij patiënten met ALS.

FDA heeft geprobeerd een evenwicht te vinden tussen de noden van individuele patiënten die wanhopig behandelingsopties zoeken voor de vernietigende aandoening en de nood om te bestuderen of de medicatie in feite wel heilzaam is, of schadelijk, bij behandeling van patiënten met ALS. Deze overwegingen werden tijdens de laatste paar weken in de balans gelegd door FDA wetenschappers en artsen, dewelke een reeks meetings hielden met Insmed en internationale meetings om te discussiëren over het best in te slane pad.

Chronologie

Met de intentie transparant te zijn over onze beslissing maken we vandaag de beschikbare informatie en studiebevindingen publiek aangaande het gebruik van Iplex bij patiënten met ALS dewelke diende als basis voor onze beslissing.

Ongeveer 10 weken geleden ontving de FDA voor het eerst verzoeken van artsen die vroegen om toegang te krijgen tot Iplex voor gebruik “uit mededogen” voor benoemde patiënten met ALS als alleenstaande-patiënt INDs. Na zorgvuldige studie en overweging negeerde de FDA initieel deze verzoeken omdat het agentschap zich niet bewust was van enig gegeven dat suggereerde dat Iplex nuttig zou kunnen zijn bij de behandeling van ALS. Bovendien was de FDA zich bewust van gegevens van gecontroleerde studies dat een zeer gelijkaardige medicatie (IGF-1 of Myotrophin) gefaald had enig nuttig effect aan te tonen, en in sommige studies een slechtere uitkomst suggereerde bij patiënten behandeld met IGF-1 in vergelijking met patiënten behandeld met placebo (geen behandeling). De gegevens voor IGF-1 kwamen van vier gerandomiseerde dubbelblind placebo-gecontroleerde studies en ook van gerandomiseerde toegang tot IGF-1 door een behandelings-IND. Verslaggeving van drie van de gecontroleerde studies van IGF-1 werden gepubliceerd in de medische literatuur1; de vierde studie en de behandelings-IND ervaring (die beide schadelijkheid van IGF-1 suggereerden) werden niet gepubliceerd maar werden gerapporteerd aan de FDA door de sponsor van het IGF-1 ontwikkelingsprogramma. Als deel van de webberichtgeving van vandaag maakt de FDA een samenvatting beschikbaar van de gecontroleerde gegevens voor het gebruik van IGF-1 bij de behandeling van ALS.

Bijkomend, alhoewel dat geen basis was voor het negeren van de alleenstaande patient IND-verzoeken, noteerde de FDA in die afwijzingen dat de enige weg om te bepalen of Iplex heilzaam of schadelijk is in de behandeling van ALS bestond uit het voeren van een gecontroleerde klinische studie vergelijkbaar met die gevoerd voor IGF-1. Gegeven het variabele natuurlijke verloop van ALS, is het niet mogelijk anekdotische ervaringen die zouden kunnen rijzen uit ongecontroleerd behandelingsgebruik van het medicament te interpreteren, zoals deze die vereist was onder de alleenstaande patiënt INDs. De FDA regulaties aangaande toegankelijkheid van behandelingsmedicatie in onderzoek erkennen deze beperkingen en, in het algemeen, is er een verwachting dat een medicament in ontwikkeling zal zijn en dat adequate gegevens beschikbaar zullen zijn om de veiligheid en effectiviteit van het medicament te evalueren alvorens alleenstaande patiënttoegang wordt toegewezen. En tenslotte, FDA was bezorgd dat omwille van de vernietigende natuur van de aandoening en het gebrek aan bestaande behandelingen, de vraag voor toegang tot Iplex onder alleenstaande patiënt INDs wijdverspreid zou kunnen worden, en dat zulke toegang tot het medicament de mogelijkheid zou verminderen om een eigen klinische studie uit te voeren om na te gaan of het medicament heilzaam of schadelijk was in de behandeling van ALS. Deze bezorgdheid werd geciteerd in onze mededelingen aan de artsen die een verzoek indienden voor de alleenstaande-patiënt INDs. Wij maakten ook duidelijk in onze communicaties dat wij de mogelijkheid om samen te werken met de ALS-gemeenschap zouden verwelkomen teneinde een gecontroleerde studie van Iplex voor ALS-patiënten te ontwikkelen. Deze bezorgdheden aangaande de alleenstaande-patiënt toegang werd acuter toen we naderhand leerden, zoals hierboven besproken, dat de bevoorrading met de medicatie zeer beperkt is.

Terwijl de FDA verzoeken bleef krijgen voor toegang tot Iplex na de initiële afwijzingen van de alleenstaande-patiënt INDs, bleven wij de gegevens evalueren en vervolgden verschillende akties in parallel.

Vooreerst was de FDA zich bewust van rapporteringen dat Iplex beschikbaar werd gesteld voor behandelingsdoeleinden in Italië onder een gerechtelijk bevel. De FDA contacteerde zijn tegenhanger in Italië om informatie te vragen over het programma en om te peilen naar gegevens die verzameld hadden kunnen worden uit hun ervaringen. De FDA leerde dat meer dan 100 patiënten met ALS op gerechtelijk bevel behandeling hadden gekregen in Italië, en het agentschap ontving samenvattend verslag over de gegevens verschaft aan de Italiaanse regering door Insmed in maart 2008.De FDA bestudeerde dat verslag, en terwijl de gegevens niet interpreteerbaar waren vanuit het oogpunt van het bepalen van enig heilzaam effect van Iplex in de behandeling van ALS, waren de gegevens bruikbaar in zoverre dat geen ernstige, onmiddellijke drug-gerelateerde toxiciteiten manifest bleken (noterend dat deze ongecontroleerde gegevens niet interpreteerbaar zijn voor de potentiële strijdige signalen aangaande verhoogde mortaliteit die werden gezien in de IGF-1 studies zoals hierboven gerapporteerd). Insmed heft aanvaard om het FDA toe te laten een samenvatting te maken van de Italiaanse gegevens die beschikbaar zijn voor het publiek als onderdeel van de aankondiging van vandaag. De FDA gelooft dat toegang tot deze data, tezamen met de samenvatting van de beschikbare gegevens over IGF-1, het artsen en patiënten mogelijk zal maken beter geïnformeerde beslissingen te nemen aangaande het gebruik van Iplex.

De FDA maakt ook onofficiële Engelstalige vertalingen beschikbaar van publiek toegankelijke documenten van de bespreking van de Italiaanse regering over Iplex als behandeling voor ALS. De FDA gelooft dat deze documenten bruikbaar zijn in het verder verschaffen van context aan de beslissingen van de Italiaanse regering ten opzichte van het gebruik van Iplex, en kunnen dienen om verwarring op te helderen rond de toegang tot Iplex in Italië.

Verslag van het Italiaans Agentschap voor Farmacologie over behandeling van ALS met Iplex (onofficiële Engelse vertaling)

De FDA initieerde ook een reeks meetings met Insmed om hun plannen te determineren voor de toekomstige commerciële ontwikkeling van Iplex voor behandeling van ALS, hun inventaris van de medicatie en geplande productieactiviteiten, en hun interesse in het openen van een IND om een gecontroleerde klinische studie van Iplex in ALS te leiden. Die meetings waren zeer informatief en productief, en leidden tot een actueel statement ten opzichte van plannen voor toegankelijkheid van Iplex onder INDs.

Besluit

De FDA begrijpt dat ALS een fatale aandoening is met beperkte tot geen behandelingsopties. Wij vertonen empathie voor de wanhopige situatie van patiënten met deze verschrikkelijke aandoening, en hun families, en wij blijven toegewijd bij het faciliteren van de ontwikkeling van effectieve geneesmiddelen om ALS te bestrijden. Soms leiden therapieën die er veelbelovend uitzien in de preklinische fase (voor het testen op mensen) niet tot baten bij patiënten. Zulke veelbelovendheid bleek op niets uit te draaien bij gecontroleerde klinische studies voor IGF-1 en voor een ander product genoemd recombinant human ciliary neurotrophic factor (rhCNTF)2, die geen voordeel vertoonden en de mortaliteit leken te verhogen bij gecontroleerde klinische studies.

De FDA is zich bewust van de nood aan een evenwicht tussen toegang tot onbewezen therapieën voor patiënten met beperkte behandelingsopties, en de ethiek van het blootstellen van die patiënten aan middelen met onacceptabel risico of niet bevestigde voordelen. Actueel hebben wij gekozen voor een manier om toegang tot Iplex te verschaffen voor zoveel mogelijk patiënten, in consistentie met al de eerder bediscussieerde overwegingen.

We zullen nauw blijven samenwerken met Insmed aan de klinische studie en zullen het publiek blijven informeren over de staat van zaken. We zijn ook erg geïnteresseerd in het houden van besprekingen met andere maatschappijen of artsen die de ontwikkeling van therapieën om ALS te behandelen zouden willen onderzoeken.

Vertaling: Hendrik Clara

Bron: ALS Independence

Share