Genoomwijde associatieanalyse (GWAS) onthult een SOD1-mutatie in degeneratieve myelopathie bij hondachtigen die lijkt op amyotrofische laterale sclerose

Samenvatting

Degeneratieve myelopathie (DM) bij hondachtigen is een fatale neurodegeneratieve ziekte bij verschillende hondenrassen. In typische gevallen doet de initiële progressieve spastische en algemene proprioceptieve ataxie van de bovenste motorneuronen in de bekkenledematen zich voor op de leeftijd van 8 jaar of ouder. Als euthanasie wordt uitgesteld, zullen de klinische tekenen toenemen, met als gevolg slappe tetraparese en andere onderste motorneuronensignalen. DNA-steekproeven van 38 Pembroke Welsh corgi-gevallen met DM en 17 gerelateerde klinisch normale controlegevallen werden gebruikt voor genoomwijde associatie mapping. Dat leverde de sterkste associaties op met markers op CFA31 in een gebied dat het SOD1-gen van honden bevat. SOD1 werd beschouwd als een regionaal kandidaat-gen omdat mutaties in menselijk SOD1 Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) kunnen veroorzaken, een fatale paralytische neurodegeneratieve ziekte die intreedt op volwassen leeftijd en waarbij de bovenste en onderste motorneuronen betrokken zijn. De re-sequencing van SOD1 in normale en getroffen honden onthulde een G-naar-A-transitie, wat resulteerde in een E40K-missensemutatie. Homozygositeit voor het A-allel was geassocieerd met DM in 5 hondenrassen: de Pembroke Welsh corgi, de boxer, de Rhodesische ridgeback, de Duitse herder en de Chesapeake Bay retriever. Microscopisch onderzoek van het ruggenmerg van getroffen honden onthulde verlies van myeline en axon, wat leidde tot aantasting van de laterale witte materie en neuronale cytoplasmatische inclusies die de antisuperoxide dismutase 1-antilichamen binden. Deze inclusies zijn gelijkaardig aan diegene die worden vastgesteld in delen van het ruggenmerg bij ALS-patiënten met SOD1-mutaties. Onze bevindingen identificeren DM bij hondachtigen als het eerste erkende zich spontaan voordoende dierenmodel voor ALS.

Vertaling: Bart De Becker

Bron: PNAS

Onderzoekers linken ALS genetisch aan een hondenziekte

Die ontdekking zou een therapie kunnen helpen vinden voor mensen en honden.

Een ongeneeselijke verlammende ziekte bij mensen is nu genetisch gelinkt aan een gelijkaardige ziekte bij honden. Onderzoekers van de Universiteit van Missouri en het Broad Instituut zijn tot de bevinding gekomen dat een genetische mutatie die verantwoordelijk is voor Degeneratieve Myelopathy (DM) bij honden dezelfde mutatie is die Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) verooraakt. Het resultaat van het onderzoek zal deze week gepubliceerd worden in de Procedures van het National Academy of Sciences. Onderzoekers kunnen nu honden met DM gebruiken als diermodel om therapeutische interventies te zoeken om deze menselijke ziekte ALS te behandelen.

“ Wij ontdekten de genetische mutatie van Degeneratieve Myelopathy die reeds 30 jaar onbekend was en linkte deze aan ALS, een menselijke ziekte waar geen enkele behandeling voor is ” zei Joan Coates, een dierenarts neuroloog die professor dierengeneeskunde en chirurgie is aan het MU College voor Dierengeneeskunde. Honden met DM geven wetenschappers een meer betrouwbaar diermodel voor ALS. Deze ontdekking zal ook de weg vrij maken voor DNA testen en zo de hondenkwekers helpen om DM in de toekomst te vermijden.

Voordien heeft ALS onderzoek zich sterk toegespitst op transgene knaagdieren waar het mutant menselijke gen SOD1 tot uitdrukking kwam dat ALS veroorzaakt. Onderzoekers ontdekten dat honden met DM ook mutaties hadden in hun SOD1 gen. Vele knaagdier modellen bezitten zeer hoge waarden van het SOD1 eiwit die pathologische processen produceren die zich onderscheiden van deze die voorkomen bij ALS patienten. Sinds de SOD1 mutatie spontaan voorkwam bij honden is het klinisch spectrum specifieker vertegenwoordigd bij honden dan bij de menselijke ALS.

“ In vergelijking met knaagdier modellen voor ALS zijn honden met DM meer vergelijkbaar met mensen wat betreft grootte, structuur en gecompliceerdheid van hun zenuwstelsel en de tijdsduur van de ziekte ” zei Gary Johnson, professor veterinaire pathobiologie verbonden aan het MU College voor Dierengeneeskunde. “ De resultaten van de klinische trials die zich richten op honden met een DM aandoening kunnen beter de doeltreffendheid van een therapie of ingreep voorspellen voor de behandeling van ALS bij mensen. ”

ALS veroorzaakt progressieve aftakeling van de zenuwcellen die van invloed is op het centrale en het perifere zenuwstelsel. De ziekte leidt tot verhoogde zwakte en spierafbraak, verlamming en uiteindelijk tot de dood. DM is reeds meer dan 35 jaar erkend als een spontaan voorkomende ruggenmerg ziekte bij honden. DM komt het meeste voor bij Duitse Schepers maar bestaat ook bij andere rassen zoals de Cardigan en de Pembroke Welsh Corgis, Rhodesian Ridgebacks, Chesapeake Bay Retrievers en Boxers. Er zijn geen behandelingen voor ALS en DM die duidelijk aantonen deze ziektes te stoppen of de progressie te vertragen. Eigenaars van honden met DM kiezen gewoonlijk voor euthanasie 6 maanden of een jaar na de diagnose wanneer de honden niet langer meer in staat zijn om hun eigen gewicht te dragen met hun poten, terwijl bij mensen met ALS de typische progressie leidt tot totale verlamming en waar uiteindelijk de patient bezwijkt door het falen van de ademhaling.

De studie, “De Genome-Wide vereniging analyseert en onthult een SOD1 mutatie bij Degeneratieve Myelopathy (honden) dat lijkt op Amyotrofische Laterale Sclerose”, was gepubliceerd in de Procedures van het National Academy of Sciences deze week. De studie was een gezamenlijk project met MU onderzoekers en Kerstin Lindbld - Toh en Claire Wade, onderzoekers van het Broad Instituut van Harvard en Massachusetts Instituut voor Technologie. De studie werd gefinancierd door de American Kennel Club Canine Health Foundation en deelnemende rassen clubs.

Vertaling: Jan Van der Veken

Bron: ALS Independence