Stabiliteit is de eerste stap in de behandeling van ALS

Een team van Brandeis wetenschappers maakt een doorbraak met een muterend gen dat een erfelijke vorm van ALS veroorzaakt.

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) is een neuro-degeneratieve ziekte met fatale afloop, die stilaan de meeste motorneuronen vernietigt, en die daardoor spierzwakheid veroorzaakt en het wegslinken ervan doorheen het lichaam.  Er is geen geneesmiddel en de huidige behandeling heeft slechts een matig effect op de vooruitgang van de ziekte, die de patiënt doodt binnen de drie tot vijf jaar.  Een team van Brandeis wetenschappers meldt in PNAS deze week over een innovatieve benadering  om de doorsnee vorm van erfelijke ALS te behandelen.

In de studie bestudeerden onderzoekers mutaties in het gen dat een welbepaalde proteïne maakt, gekend als SOD1, verantwoordelijk voor het veroorzaken van veel erfelijke vormen van ALS, zei de chemicus van Brandeis Universiteit en auteur van de studie, Jeff Agar.  Genetische mutaties maken het proteïne SOD1 onstabiel, en doen het uiteenvallen in twee identieke delen, genoemd monomers, die plakkering zijn en die daardoor geneigd zijn om binnen de axon bijeen te klitten.  De axon is de uitloper van een neuron die elektrische impulsen begeleidt.  Motor neurons zijn een meter lang en als de axon in deze neurons verstopt raakt, sterft  het af.

“Stel u een tennisbal voor die vastgeplakt zit aan een klein stukje van tape met twee plakkende kanten.  Stel er u nog een voor.  Keer de ballen zodat beide delen van de tape ermee in kontakt komen en dat is wat de wetenschapper een dimer noemt en dat is stabiel” legt Agar uit.  Het zal niet aan iets anders plakken.  Zo ziet een normaal SOD1 er uit en er zijn miljoenen van SOD1 dimers in elke motor neuron.

Trek nu de tennisballen vaneen, draai er een 180°, zet hen weer samen en daar is het plakkerig eind.   Dat is wat SOD1 mutanten,  die kunnen geassocieerd worden met ALS, doen.  Je zou miljoenen van  deze ballen samen kunnen plakken, als je ze zou hebben, en een neuron heeft er miljarden.  “Wat wij proberen te doen, is dit te vermijden” zegt Agar.

Samen met post-doctorale   medestudent Jared Auclair en biochemicus Greg Petsko en Dagmar Ringe, ontwikkelde Agar een vernuftig “chemisch touw” om de twee monomeren samen te binden om zo een stabiele dimer te creëren.  Deze strategie lost potentieel het instabiliteitsprobleem op, vooral omdat de proteïne bewees om 40° verhitting boven de lichaamstemperatuur te kunnen verdragen, vooraleer opnieuw uiteen te vallen.  SOD1 is een van hardst werkende antioxidants van het lichaam en het is zijn werk om een gevaarlijke vrije radikaal, superoxide genaamd, in water te veranderen.  Sommige ALS mutaties houden SOD1 tegen om dit te doen.  Dit proces wordt inactivatie genoemd.  De chemische touwen waren zelfs bekwaam om de SOD1 mutanten te reactiveren en hen opnieuw te doen werken.

Nadien moesten de wetenschappers een versie creëren van hun  proof-of-concept “chemisch touw”  dat  potentieel vatbaar was voor ontwikkeling in een geneeswijze, want de eerste was giftig.  Hier hebben ze een minder giftig type van chemie aangenomen, bekend onder de naam thiol-disulfide uitwisseling.

“Dit is alleen maar het begin” zei Agar.  “ Het is een zaak om te doen wat we gedaan hebben  door gezuiverde proteïnen te gebruiken, maar het zijn orden van grootte   moeilijker te verwezenlijken in een  complex organisme.  We hebben meer werk te doen alvorens dit nuttig is voor ALS patiënten.”

Terwijl de erfelijke vorm van ALS, bekend onder de naam fALS, slechts op twee percent van alle ALS gevallen toepasselijk is,  nemen de bewijzen toe dat veranderingen in dezelfde proteïne in sommige gevallen sporadisch (niet geërfd) ALS veroorzaakt.  Onderzoekers menen dat misschien 30 tot 40 percent van de gevallen zonder genetische oorzaak, mogelijk baat zouden hebben bij dezelfde behandeling.  De volgende stap is om SOD1 te bestuderen in cel structuren en in een muis om een pre-klinisch proefgeneesmiddel te ontwikkelen dat bovenstaande strategie toepast.

De studie werd gefinancierd door de Nationale Gezondheidsinstituten.

Vertaling: Rita De Bruyne

Bron: ALS Independence