Meeste ALS kan komen door verkeerd gevouwen Proteïne

Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS) zou een aandoening kunnen zijn door verkeerd vouwen van proteïnen, volgens een studie die bevestigt dat abnormale proteïne structuur, zoals gevonden bij vererfde gevallen, ook bij sporadische gevallen een rol zou kunnen spelen.

Vormverandering in het superoxide dismutase 1 (SOD1) proteïne zou de gemeenschappelijke bron kunnen zijn van het afsterven van motorneuronen achter ALS, rapporteerden Robert H. Brown, Jr., MD, DPhil, van de  University of Massachusetts Medical Center in Worcester, Mass., en collega’s online in Nature Neuroscience.

Hun proteïne analyse van SOD1 van ALS patiënten toonde dezelfde specifieke vormverandering in gemuteerd SOD1 als in het niet gemuteerde proteïne dat beschadigd werd door oxidatie bij grofweg de helft van de sporadische gevallen.

Actiepunten

► Aan geïnteresseerde patiënten uitleggen dat gegevens van een recente studie indiceert dat amyotrofische lateraal sclerose waarschijnlijk een gevolg is van mis opvouwen van proteïnen bij zowel vererfde als bij sporadische gevallen.

► Noteer dat gegevens van deze studie verdere analyse vereisen vooraleer definitieve conclusies getrokken kunnen worden.  

"Deze resultaten indiceren dat minstens een deel van de sporadische ALS gevallen niet-gemuteerde SOD1 proteïnen bevatten die structureel gelijkaardig zijn aan de familiale ALS gebonden SOD1 mutante proteïnen," schreef Brown's groep in de paper.

Als de resultaten bevestigd worden, dan zouden bevindingen bij het muis-model van vererfde ALS – makkelijker te modelleren dan sporadische ALS – gebruikt kunnen worden om behandelingen te ontwerpen die de meerderheid van de ALS-patiënten ten voordele zouden komen, volgens een persbericht. De bevindingen zijn opwindend, gaf Jeffrey Rothstein, MD, PhD, director van het center for ALS Research aan Johns Hopkins, toe.

Hij was niet betrokken bij de studie.  Een klinische test is onderweg om te bepalen of het uitschakelen van SOD1 met een antisense geneesmiddel zou werken bij familiale gevallen die drager zijn van de gemuteerde vorm van het proteïne, merkte hij op. Als het werkt dan suggereert de gemeenschappelijke pathogenese dat sporadische gevallen er ook hun voordeel zouden uit halen, vertelde hij aan MedPage Today.

Familiale ALS, waarvan men denkt dat de meeste gevallen komen van SOD1 mutatie, staat voor niet meer dan 10% van alle ALS gevallen. De oorzaak van de grote meerderheid van de ALS gevallen, sporadisch genoemd, is grotendeels onbekend.  

Alhoewel, een andere potentieel rivaliserende hypothese  -- de proteïne TDP43 – werd recentelijk ook ontdekt voor sporadische en familiale ALS, noteerde Rothstein.

"We hebben deze twee conflicterende, lopende hypothesen over een mutante proteïne en een zeldzame familiale deelverzameling die relevant zijn voor de meer voorkomende sporadische aandoening,” zei hij in een interview.  “Wie heeft gelijk? Ik weet het niet, maar dat is hoe we vooruitgang boeken.

"De onderzoekers gebruikten een nieuw ontwikkeld monoclonaal antilichaam dat het onderscheid kan maken tussen verkeerd gevouwen proteïnen van gemuteerd SOD1 en normaal SOD1.

Wanneer zij dit agens, gekend als C4F6, bij proteïne stalen testten dan vonden zij dat geoxideerde SOD1 proteïnes dezelfde reactie genereerden als de gemuteerde vorm terwijl de normale ongeoxideerde proteïne dat niet deed.

In het lichaam verschijnt dit type van oxidatie typisch gedurende cellulaire stress, wat het een potentiële oorzaak vormt van sporadische ALS.

Denaturering van proteïnen om zo alle vormverschillen weg te schrapen elimineerde het effect, indicerend dat een vormverandering geïnduceerd door oxidatie verantwoordelijk was voor de gelijkenis met de gemuteerde vorm.

Immunochemische analyse bevestigde dat de afwijkende proteïneconformatie dezelfde was bij de gemuteerde als bij de geoxideerde vormen en bleek het transport van moleculen afwaarts via het axon van het motorneuron te voorkomen, waarvan gedacht wordt dat dat resulteert in motorneurondegeneratie en afsterven.

De onderzoekers checkten dan op reacties op het monoclonale antilichaam bij ruggenmergweefselstalen van overleden patiënten die sporadische ALS hadden, wat in vivo gelijkaardigheid aan mutante SOD1 zou bevestigen.

Vier van de negen sporadische gevallen kleurden positief met het monoclonale antilichaam, aanwezigheid van geoxideerde SOD1 suggererend.  Twee van de vijf andere gevallen toonden zulke uitgesproken motorische degeneratie dat geen te kleuren motorneuronen meer gedetecteerd konden worden.

Geen van de 17 controlegevallen zonder ALS kleurden positief.

Dus, immunohistochemie suggereerde dat misopgevouwen normale type SOD1 significant geassocieerd was met vele sporadische ALS gevallen (P<0.05), schreef Brown’s groep.  

Zij noteerden dat er een precedent is voor de gedachte dat proteïnen neurodegeneratieve aandoeningen kunnen verwekken via erfelijke en niet erfelijke modificaties zoals gezien bij alpha-synuclein bij ziekte van Parkinson en beta-amyloide en tau proteïnen bij ziekte van Alzheimer en bij frontotemporale lobaire degeneratie.

De onderzoekers waarschuwden dat zij geen andere misopgevouwen vormen van SOD1 konden uitsluiten die mogelijks niet werden opgepikt door het monoclonale antilichaam maar toch zouden kunnen leiden tot dezelfde “structurele consekwenties.

”Rothstein waarschuwde ook dat de studie slechts een klein aantal menselijke stalen gebruikte en niet testte op toxische consekwenties in het menselijke weefsel, alleen maar andere staaltypes.

Vertaling: Hendrik Clara

Bron: ALS Independence