De link tussen 2 vormen van ALS is een mogelijk doel voor medicijnen

Voor het eerst hebben onderzoekers ontdekt dat het mechanisme van de ziekte, de erfelijke Amyotrofische Laterale Sclerose linkt aan de meer voorkomende “ sporadische ” vorm van ALS, dit wijst op een mogelijk therapeutisch doel.

De bevindingen worden online gerapporteerd voor ze gepubliceerd worden in het tijdschrift Nature Neuroscience.

ALS is een bij volwassenen ontstane ziekte die een progressieve degeneratie van de motorneuronen veroorzaakt met de dood als gevolg binnen drie tot vijf jaar na de diagnose.

Scott Brady, hoogleraar en hoofd anatomie en celbiologie aan de University of Illinois in de Chicago College of Medicine, bestudeert hoe neuronen de eiwitten afschermen van het cellichaam, waar ze gemaakt worden, onderaan de lange “ axon ” van de zenuwcel naar de synaptische terminals waar ze nodig zijn. “Verstoring van axonaal transport blijkt een gemeenschappelijke factor bij een aantal neurodegeneratieve aandoeningen die bij volwassenen ontstaan“, zei Scott, die één van de nieuwe auteurs van de studie is.

“Dergelijke verstoring resulteert in het verlies van overdracht van signalen van de ene neuron naar de andere, en uiteindelijk tot het “ afsterven ” van de axonen, die deze verbindingen vormen. Dit verlies van connectiviteit leidt tot symptomen van ALS lang voordat de neuronen echt sterven“, zei Gerardo Morfini, assistent professor anatomie en celbiologie aan het UIC en één van de co-auteurs.

Eerdere studies toonden aan dat de meest voorkomende oorzaak van erfelijke ALS mutaties waren in een gen voor een enzym genaamd superoxide dismatuse-1, of SOD1. Maar erfelijke ALS is goed voor minder dan 10% van de ALS gevallen en slechts een kwart van de erfelijke ALS gevallen hebben mutaties in SOD1.

Onderzoekers, waaronder wetenschappers uit UIC, de University of Massachusetts Medical Centre en vier andere centra, vonden dat een ander enzym in de zenuwcellen, P38 MAP kinase genoemd, dat bekend staat door zijn toename bij ALS, werd geactiveerd door het mutant SOD1. Wanneer P38 geactiveerd wordt treden storingen op bij transport van materiaal via het cellichaam naar het axon.

“De grote vraag is wat de ziekte veroorzaakt in 90% van de gevallen zonder een genetische component en waarom de ziekte gezien bij sporadische ALS gevallen bijna niet te onderscheiden is tegenover de erfelijke vorm van ALS?”, zei Scott.

In het laatste bericht, gebaseerd op bewijsmateriaal van sommige patiënten met sporadische of niet erfelijke ALS en die een gemodificeerde vorm van SOD1 hadden, creëerden de onderzoekers een geoxideerde vorm van SOD1 die gedeeltelijk ontvouwen is waardoor ze in de mogelijkheid kwamen om geactiveerde P38 te tonen die een verstoring van het transport naar de axionen aangaf.

Recent hebben leden van het onderzoeksteam monoklonaal antilichaam gegenereerd tot een mutant SOD1 dat verschillende mutante vormen van SOD1 erkende en ook niet reageerde op normale SOD1. Het leek waarschijnlijk, zei Scott, dat het antilichaam reageerde met hetzelfde sleutelkenmerk die alle mutanten delen. Ze merkten op dat het antilichaam ook een reactie vertoonde op het geoxideerde SOD1.

“Dit toonde ons aan dat je geen mutatie nodig hebt, je hebt juist een ten dele gedenatureerd eiwit nodig, een eiwit dat niet helemaal correct gevouwen is kan mogelijk een biologisch actief domein dat dit pad activeert blootleggen”, zei Scott.

Teamleden van de University of Massachusetts Medical Centre verkregen weefsel van het ruggenmerg van negen patiënten met sporadische ALS. Vier van de negen weefselmonsters van patiënten - en geen van de monsters van gezonde controles - reageerden op het antilichaam, wat suggereert dat verkeerd gevouwen SOD1 een factor is bij een aanzienlijk deel van patiënten met sporadische ALS.

“Terwijl mutaties in SOD1 aanleiding geven tot slechts een kwart van de erfelijke ALS gevallen, zijn we in de mogelijkheid om rond de 50 procent van de sporadische ALS te verhalen op verkeerd gevouwen SOD1”, zei Scott. “Dit betekent dat we iets kunnen vinden dat patiënten met de mutatie kan beschermen, het is misschien ook mogelijk om patiënten met de verkeerd gevouwen SOD1 te beschermen“.

“Deze nieuwe bevindingen identificeren de specifieke rol van het P38 enzym in het verstoren van het axonaal transport“, zei Morfini. “Dit definieert niet alleen een therapeutisch doel, maar met een aantal P38 remmers dat wordt onderzocht is er een groot en reëel potentieel dat deze bevindingen mogelijk patiënten met ALS kunnen helpen”.

Vertaling: Jan Van der Veken

Bron: www.sciencecentric.com