Nieuw gen voor ALS beïnvloedt ontvankelijkheid voor de ziekte.

Het suggereert een nieuwe strategie voor therapie

Enkele vrij opvallende veranderingen in het gen dat spinocerebellaire ataxie 2 veroorzaakt – een zeldzame neurodegeneratieve ziekte – schijnen het risico te verhogen om ALS te krijgen, volgens een studie die juist verschenen is in “Nature”.

“Duidelijke verschillen die we zien in het gen, Ataxin-2, veroorzaken mogelijkerwijze een gemeenschappelijke genetische bijdrage voor ALS, of het nu de sporadische of de meer zeldzame overgeërde vorm van die ziekte is”, zegt celbioloog Aaron Gitler, die samen met Nancy Bonini, een onderzoeksteam leidt, overwegend van de Universiteit van Pennsylvania. Gitler is ook een navorser bij het Packard Center voor ALS onderzoek aan het John Hopkins Instituut.

“Onze bevindingen bedoelen niet dat iemand automatisch ALS krijgt indien die persoon deze variaties van het Aaxin-2 gen heeft,” legt Gitler uit, “of zelfs dat de variaties de ziekte veroorzaken. Maar, ze schijnen wel het risico te verhogen.

De onderzoekers vergeleken het volledig genoom DNA van ongeveer 900 ALS patiënten en van hetzelfde aantal gezonde controlepersonen toen ze hun ontdekking deden. Hun studie van Ataxin-2 legde ook een mogelijke rol bloot voor het gen in het verloop van ALS, wat een nieuwe therapeutische route suggereert om de ziekte te onderzoeken – een route die reeds verplicht tot meer studies omdat ze mikt op zaken die heel vroeg in de ziekte tevoorschijn komen.

Wetenschappers waren voordien reeds vertrouwd met Ataxin-2, niet alleen als de bron van één type van spinocerebellaire ataxie, een ziekte die langzaam maar zeker de kleine hersenen vernietigt, maar ook omdat het gen geneigd is om verschillende “tandem herhalingen” te hebben. Dat is een moleculaire eigenaardigheid die gelijkstaat aan het leunen op de “kopie knop” van een fotokopieermachine. In het geval van spinocerebellaire ataxie 2, draagt het DNA van het gen ten minste 36 herhalingen van een deel van de genetische code. De proteïne dat in de cellen gevormd wordt van die blauwdruk, heeft dus een reeks van extra aminozuren die zijn normale vorm vervormd en tot de ziekte leidt.

Gitler vroeg zich af of iets dergelijks aan het werk was in ALS. Een deel van de huidige studie (onder) suggereerde een Ataxin-2 associatie met ALS. Zou dit ook een “tandem herhaling” fenomeen kunnen zijn?

“Onze hypothese”, zei Gitler, was dat er in ALS een toename van die delen van het gen die herhaald worden, zou kunnen zijn – iets dat korter is dan datgene wat spinocerebellaire ataxie 2 veroorzaakt, maar langer dan de enkele herhalingen die gevonden werden in de Ataxin-2 genen van gezonde personen. En dat was het geval.

Toen het U. Penn. Team het genoom DNA vergeleek van zo’n 900 ALS patiënten met dat van een zelfde aantal gezonde controlepersonen, vonden ze een gematigd aantal verdubbelingen, zoals voorspeld, in Ataxin-2. Vijf percent van de ALS patiënten had tussen de 27 en de 33 herhalingen.

Terwijl dit goed is om weten, zei Gitler, is dit niet het deel van hun ontdekking dat onmiddellijk bruikbaar is voor ALS onderzoekers.

Belangrijker, zegt hij, is onze bevinding dat Ataxin-2 een ander bestaand ALS gen sterk aantast. En deze nieuw-gevonden relatie wijst naar een mogelijke betekenisvolle kwetsbaarheid voor de ziekte.

Dat deel van het onderzoek draait om een recentelijk ontdekt ALS gen – TDP-43 – dat een belangrijke rol speelt in bijna alle vormen van de ziekte. Sommige ALS patiënten zijn zelfs dragers van TDP-43 mutaties.

Mutant TDP-43 brengt groepen van verkeerd gevouwen proteïne in de zenuwstelsels van ALS patiënten en dierlijke modellen ( bijeengeklitte proteïnen zijn een teken van veel neurodegeneratieve ziekten.) In een vroegere studie, toen het team van Gitler menselijke TDP-43 cellen injecteerde in gist cellen – een doeltreffende, goedkope levende proefbuis – vertoonden deze cellen ook mens-achtige, slechtgevormde proteïne groepen en stierven.

“Maar”, zegt Gitler, “er is bitter weinig geweten over de manier waarop TDP-43 zijn schade berokkent, hoe het andere celprocessen beïnvloedt. Het oorspronkelijk doel van de nieuwe studie was om licht te werpen op dit probleem.

De vorsers gebruikten weer gist als model en staken extra kopieën van individuele gist genen (gisten hebben ronde de 6.000 genen) in gist cellen die vooraf met het menselijk TDP-43 waren belast. Het resultaat was dat een aantal individuele genen, die de gist kunnen beschermen tegen TDP-43, dood gevonden werd en een andere lijst van genen die de dood van de cellen bespoedigde.

Eén gen dat de gisten ziek maakte en ze sneller liet sterven in de nabijheid van TDP-43, was het gist equivalent van Ataxin-2. Hoe meer kopieën van het Ataxin-2 de wetenschappers toevoegden, hoe sneller stierven ze. Het verwijderen van Ataxin-2 genen, zoals het team deed, hield de gisten gezond. “Zonder Ataxin-2 waren de gisten gered” zei Gitler.

Een herhaling van de studie op een hoger niveau, met de zenuwstelsels van fruitvliegjes, had hetzelfde resultaat.

De tekens van het team van een giftig Ataxin-2 – TDP-43 relatie werden bevestigd door biochemische studies in culturen van menselijke cellen. Zij toonden het proteïne resultaat van beide genen samengeklonken.

“We kijken naar manieren om de relatie tussen die twee te verstoren als een mogelijke therapie voor ALS” zei Gitler.

“Wij denken dat dit een veelbelovende doelstelling is.”

De huidige subsidie die Gitler van het Packard Center ontvangt, zal hem helpen om zijn werk voort te zetten.

Andere U. Penn. Leden aan het onderzoeksteam waren Andrew Elden, Hyung-Jun Kim, Michael Hart, Alice Chen-Plotkin, Brian Johnson, Xiaodong Fang, Maria Armakola, Felix Geser, Robert Greene, Min Min Lu, Arun Padmanabhan, Dana Clay, John Q. Trojanowski, Virginia M.-Y. Lee en Vivianna Van Deerlin. Namen eveneens deel Peter Gruber en Denise Juhr van het Kinderziekenhuis van Philadelphia en Georg Auburger en Udo Rub, met de Goethe Universiteit, Frankfurt am Main, Duitsland.

Vertaling: Rita De Bruyne

Bron: ALS Independence