Onderzoekers ontdekken een genetisch verband tussen beide typen ALS

27-05-2010

Ontdekking zou uiteindelijk kunnen leiden naar een therapie voor ALS

CHICAGO – Onderzoekers van de Northwestern University Feinberg School of Medicine hebben een verband ontdekt tussen de sporadische en de familiale vormen van Amyotrofische Laterale Sclerose (ALS), een neurodegeneratieve ziekte.

Onderzoekers ontdekten dat een eiwit genaamd FUS karakteristieke streng- net zoals

cytoplasmische opnemingen vormt in de motor neuronen van de ruggegraat in de meeste gevallen van ALS. Mutaties in dit gen werden reeds eerder verbonden met een kleine ondergroep van gevallen van familiale ALS. Onderzoekers verbonden op die manier een zeldzame genetische oorzaak aan de meeste gevallen van ALS, de weg bereidend voor rationele therapie gestoeld op een bekend moleculair doel.

De studie werd recentelijk online gepubliceerd in de Annals of Neurology

ALS is een ziekte waarin spier-controlerende zenuwcellen in de hersenen en de ruggegraat (motor neuronen) afsterven, wat een snel vooruitschredende verlamming en de dood gewoonlijk binnen de drie tot vijf jaar sinds het begin van de symptomen tot gevolg heeft. De meeste gevallen van ALS zijn van een onbekende etiologie en verschijnen als sporadische ALS. Ongeveer 5 tot 10% van de gevallen van ALS zijn van familiale aard. Sommige vormen van familiale ALS worden veroorzaakt door genetische mutaties in specifieke genen. Mutaties in het Cu/Zn superoxide dismutase gen (SOD1) tellen voor nagenoeg 20% van de gevallen van familiale ALS. Mutaties in het TAR DNA-verbinding eiwit gen (TDP43) en FUS gen bereiken ongeveer 4 tot 5% van de gevallen van familiale ALS. Samen werden mutaties in specifieke genen bepaald in ongeveer 30% van de gevallen van familiale ALS.

In tegenstelling tot de familiale ALS, zijn de etiologie en de pathogenische mechanismen die aan de grondslag liggen van sporadische ALS -90% van alle ALS gevallen- veelal onbekend gebleven. Het begrijpen van de oorzaken en de pathogenische mechanismen van sporadische ALS is de grootste uidaging in deze ziekte.

Voor deze studie hebben onderzoekers de post-mortem ruggegraten en hersenen van 100 gevallen onderzocht, 78 met ALS en 22 in een controlegroep. Ze ontdekten een FUS pathologie in de ruggegraten van alle ALS gevallen, behalve voor de enkele gevallen met SOD1 mutaties. Maar een FUS pathologie was niet aanwezig in de controlegevallen zonder ALS.

“Dit verandert het spel want het vestigt een verbinding in de ontwikkeling van sporadische ALS met een bekende oorzaak van familiale ALS,” zei senior auteur Teepu Siddique, M.D., de Les Turner ALS Foundation/ Herbert C. Wenske Professor van de Davee Department of Neurology en Clinical Neurosciences te Feinberg en een neuroloog te Northwestern Memorial Hospital.

“Onze ontdekking opent een geheel nieuw domein van onderzoek voor rationele therapie voor alle ALS,” voegde Siddique er aan toe. “Dit is de heilige graal van onderzoekers op dit gebied.”

“Er is geen therapie voor de meeste gevallen van ALS, omdat de oorzaak onbekend was,” zei Siddique. “Drie genen werden geïdentificeerd in ALS, maar het probleem was om de erfelijke ALS in verband te brengen met de sporadische ALS.

“We identificeerden de FUS pathologie in sporadische ALS en de meeste gevallen van familiale ALS,” zei Han-Xiang Deng, M.D., associate professor of neurology te Feinberg en leidend auteur van het blad. “De patiënten met de FUS pathologie mogen tellen voor ongeveer 90% van alle ALS gevallen. Onze bevindingen suggereren dat pathologische interactie van FUS met andere eiwitten een algemeen thema is in motor neuron degeneratie in het overgrote aantal van ALS gevallen. We geloven dat dit een belangrijke stap is naar het in beeld brengen van een algemene pathogenische kaart voor motor neuron degeneratie. En wat ook belangrijk is, het zou een nieuwe weg kunnen uitstippelen om therapieën te ontwikkelen doorheen het tot doel stellen van deze FUS-bevattende opnemingen.”

De enige uitzondering aan de nieuwe bevinding is wanneer familiale ALS in verband gebracht wordt met een mutatie op het SOD1 gen. Bij deze patiënten en in de muterende SOD1 transgenische muis modellen, vonden de onderzoekers geen bewijs van een FUS pathologie.

“Dit zegt ons dat het een verschillend pad van pathogenesis volgt, zodat de behandeling voor deze vorm van de ziekte anders zou dienen te zijn,” zei Deng.

De studie werd gesteund door de National Institutes of Health, de Les Turner ALS Foundation, de Vena E. Schaff ALS Research Fund, de Harold Post Research Professorship, de Herbert and Florence C. Wenske Foundation, de David C. Asselin MD Memorial Fund en de Les Turner ALS Foundation/ Herbert and Florence C. Wenske Professorship. 

Vertaling: Eric De Keyser

Bron: ALS Independence

Share